Screening auf Morbus Fabry bei Patienten mit GI-Symptomen (GiFD)

Screening-Studie auf Morbus Fabry bei Patienten, bei denen eine Erkrankung des Gastrointestinaltrakts (GIT) diagnostiziert wurde, d. h. mit der Diagnose einer nicht infektiösen entzündlichen Darmerkrankung, insbesondere einer funktionellen Dyspepsie oder eines Reizdarmsyndroms, ist ein Projekt, das als Pilotstudie des Zentrums für Morbus Fabry konzipiert ist, Das Allgemeine Universitätskrankenhaus in Prag und das Klinikzentrum ISCARE Prag konzentrierten sich auf die Verbesserung der Diagnose und Versorgung von Patienten mit Morbus Fabry in der Tschechischen Republik.

Einführung Morbus Fabry (Anderson-Fabry) ist eine fortschreitende X-chromosomale lysosomale Speicherkrankheit mit mehreren Organen. Die Krankheit wird durch einen Mangel des Enzyms alpha-Galactosidase A verursacht. Der enzymatische Defekt führt zur Akkumulation von Enzymsubstrat in verschiedenen Gewebetypen. Zu den betroffenen Gewebetypen gehören das vaskuläre Endothel mehrerer Organe, darunter Nieren, Herz, Nervensystem und GIT. Die Akkumulation von Glykolipiden löst eine Funktionsbeeinträchtigung betroffener Organe und deren nachfolgenden Ausfall aus. Die Krankheit ist X-chromosomal und die meisten weiblichen Heterozygoten entwickeln mildere Symptome oder die Krankheit manifestiert sich später im Leben als bei betroffenen hemizygoten Männern. Die Krankheitslast ist bei Frauen aufgrund des zweiten X-Chromosoms geringer.

Ein typisches Krankheitsbild kann bei Männern bereits im Kindesalter auftreten. Das Einsetzen klinisch offensichtlicher Symptome manifestiert sich mit Anfällen von neuropathischen Schmerzen der Extremitäten, gefolgt von einer frühen Manifestation einer Hypohidrose und der Entwicklung von Hautläsionen - Angiokeratomen. Bei betroffenen halbzygoten Männern können Anzeichen einer Nierenschädigung sogar in der zweiten Dekade festgestellt werden, was bereits eine beträchtliche Nierenschädigung darstellt, die zu einem endgültigen Organversagen mit der Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Nierentransplantation führt. Die ersten Magen-Darm-Symptome treten auf. Ab dem dritten Lebensjahrzehnt können sowohl Männer als auch Frauen neurologische Symptome wie Läsionen der weißen Substanz sowie Schlaganfall aufweisen, meist ischämischer Natur. Die Herzbeteiligung ist durch eine Verdickung der Ventrikelwand gekennzeichnet, die bei Männern in der dritten Dekade und bei Frauen etwa zehn Jahre später auftritt. Der Befund kann in seinem vollen Ausmaß an eine klassische sarkomerische hypertrophe Kardiomyopathie erinnern, einschließlich einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts. Die Patienten leiden unter Dyspnoe, Arrhythmien und Brustschmerzen. Bei einigen Patienten können andere klassische Symptome und Manifestationen von Morbus Fabry vollständig fehlen, und die Patienten mit überwiegender oder ausschließlicher kardialer Beteiligung werden manchmal als Patienten mit einer kardialen Variante bezeichnet.

Die meisten Patienten mit Morbus Fabry berichten über gastrointestinale Symptome von Durchfall mit häufigen Bauchschmerzen und vermehrten Blähungen. Die Häufigkeit des Stuhlgangs variiert, meistens 4-6 Mal am Tag, was Patienten als normal ansehen. Allerdings sind mehr als 8-mal täglich Evakuierungsepisoden üblich. Anders als bei entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ist kein Blut oder Schleim im Stuhl vorhanden. Manche Patienten klagen hingegen über starke Verstopfung. Patienten mit Morbus Fabry können dann unter der Diagnose einer nicht infektiösen entzündlichen Darmerkrankung, einer funktionellen Dyspepsie oder eines Reizdarmsyndroms nachuntersucht werden.

Die Diagnose von Morbus Fabry basiert auf der Bewertung des Aktivitätsniveaus des defekten Enzyms im Plasma oder in Leukozyten bei Männern. Bei Frauen ist dieser Test weniger effektiv, da die Enzymaktivität nahezu normale Werte erreichen kann. Daher ist die Sequenzierung der DNA des GLA-Gens für eine Diagnose bei den meisten Frauen notwendig. sie werden durch DNA-Analyse auf eine Mutation diagnostiziert, die für einen Enzymmangel verantwortlich ist. Bei Frauen Vor der Sequenzierung kann der Lyso-Gb3-Biomarker getestet werden, und der Nachweis von erhöhtem Lyso-Gb3 sollte die ultimative Voraussetzung für Gentests sein.

Die Behandlung basiert auf einer Enzymersatztherapie. In Europa sind zwei zugelassene Behandlungen verfügbar. Chaperone, kleine Moleküle, die ein defektes α-Galactosidase-A-Enzym stabilisieren und eine Erhöhung seiner Restaktivität ermöglichen, wurden kürzlich eingeführt.

Ziel der Studie Das Ziel der Studie ist das Screening von Patienten auf Morbus Fabry in medizinischen Zentren, die sich auf Patienten konzentrieren, bei denen eine idiopathische entzündliche Darmerkrankung diagnostiziert wurde, um die Prävalenz dieser Krankheit in der Tschechischen Republik besser bestimmen zu können.

Methoden Dies ist die erste Screening-Studie, die vom Zentrum für Morbus Fabry in Zusammenarbeit mit Abteilungen für Gastroenterologie organisiert wird. Das Clinical Center ISCARE Prague ist zur Teilnahme eingeladen. Ziel der Studie ist es, Proben trockener Blutflecken zusammen mit einer elementaren Anamnese der Erkrankung des Gastrointestinaltrakts von einer Studienpopulation von mindestens 500–800 Patienten zu erhalten, bei denen eine idiopathische entzündliche Darmerkrankung, funktionelle Dyspepsie oder Reizdarmsyndrom diagnostiziert wurden . Die Studie wurde von der Multicenter-Ethikkommission des Allgemeinen Universitätskrankenhauses in Prag (EC General University Hospital in Prague) evaluiert und genehmigt.

In die Studie werden Patienten beiderlei Geschlechts aufgenommen, die älter als 18 Jahre und jünger als 60 Jahre sind. Weitere Einschlusskriterien sind die vorherige Untersuchung und Nachsorge der GIT-Symptome, in der Regel die oben genannten Diagnosen.

Während einer routinemäßigen ambulanten Nachsorge werden Proben von 4 Blutstropfen aus dem Finger des Patienten gemäß den Anweisungen entnommen. Alternativ wird die Blutprobe während einer anderen routinemäßigen Blutuntersuchung entnommen. Die Bewertung der Enzymaktivität und/oder Gentests werden von der ARCHIMED Lie Science Laboratories GmbH (Österreich) durchgeführt. Die Kits mit trockenen Blutflecken werden zuerst an das Center for Fabry Disease at II geschickt. Interne Klinik für Kardiologie und Angiologie der Ersten Medizinischen Fakultät und des Allgemeinen Universitätsklinikums, wo sie anonymisiert zur Bearbeitung übermittelt werden. Gleichzeitig füllt der behandelnde Arzt einen kurzen Fragebogen zu den klinischen Basisdaten des Patienten aus (Alter, Geschlecht, GIT-Symptome, andere Symptome von Morbus Fabry). Patienten mit positivem Testergebnis werden dann in das Zentrum für Morbus Fabry des Allgemeinen Universitätsklinikums Prag eingeladen, wo eine spezifische Behandlung gemäß den aktuellen Kriterien für die Kostenübernahme durch die Krankenkasse geprüft wird. Patienten erhalten für ihre Teilnahme an der Studie keine finanzielle Vergütung. Patienten, die in das Zentrum für Morbus Fabry eingeladen werden, werden ihre Reisekosten erstattet.

Das Projekt ist eine Pilotstudie. Wenn Patienten mit Morbus Fabry identifiziert werden, folgt ein landesweites Screening.