Screening Fabryho choroby u pacientů s GI příznaky (GiFD)

Screeningová studie Fabryho choroby u pacientů s diagnózou onemocnění gastrointestinálního traktu (GIT), tedy s diagnózou zejména neinfekčního zánětlivého onemocnění střev, funkční dyspepsie nebo syndromu dráždivého tračníku, je projektem pilotní studie Centra pro Fabryho chorobu, Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a Klinické centrum ISCARE Praha zaměřené na zlepšení diagnostiky a péče o pacienty s Fabryho chorobou v České republice.

Úvod Fabryho (Anderson-Fabryho) choroba je progresivní multiorgánové X-vázané lysozomální střádavé onemocnění. Onemocnění je způsobeno deficitem enzymu alfa-galaktosidázy A. Enzymatický defekt vede k akumulaci enzymového substrátu v různých typech tkání. Mezi postižené typy tkání patří vaskulární endotel několika orgánů zahrnujících ledviny, srdce, nervový systém a GIT. Akumulace glykolipidů spouští poruchu funkce postižených orgánů a jejich následné selhání. Onemocnění je X-vázané a u většiny ženských heterozygotů se vyvinou mírnější příznaky nebo se onemocnění projeví později v životě než u postiženého hemizygotního muže. Zátěž onemocněním je u žen mírnější díky druhému X-chromozomu.

Typický klinický obraz se může objevit u mužů již v dětství. Nástup klinicky zjevných příznaků se projevuje atakami neuropatické bolesti končetin, následovanou časnou manifestací hypohidrózy a rozvojem kožních lézí – angiokeratomů. U postižených hemizygotních mužů lze již ve druhém desetiletí detekovat známky renálního poškození, které představuje již značné poškození ledvin vedoucí ke konečnému orgánovému selhání s nutností hemodialýzy nebo transplantace ledviny. Objevují se první gastrointestinální příznaky. Od třetí dekády dále mohou muži i ženy vykazovat neurologické symptomy, jako jsou léze bílé hmoty a mrtvice, většinou ischemické povahy. Postižení srdce je charakterizováno ztluštěním stěny komory, ke kterému dochází ve třetí dekádě u mužů a přibližně o deset let později u žen. Nález může připomínat klasickou sarkomerickou hypertrofickou kardiomyopatii v plném rozsahu včetně obstrukce výtokového traktu levé komory. Pacienti trpí dušností, arytmií a bolestí na hrudi. U některých pacientů mohou zcela chybět jiné klasické symptomy a projevy Fabryho choroby a pacienti s převažujícím nebo výhradním srdečním postižením jsou někdy označováni jako pacienti se srdeční variantou.

Většina pacientů s Fabryho chorobou uvádí GI příznaky průjmu s častými záchvaty bolesti břicha a zvýšenou plynatostí. Frekvence vyprazdňování je různá, nejčastěji 4-6x denně, což pacienti považují za normální. Časté jsou však epizody evakuace více než 8krát denně. Na rozdíl od zánětlivých onemocnění střev, jako je Crohnova nebo ulcerózní kolitida, není ve stolici přítomna krev ani hlen. Někteří pacienti si naopak stěžují na silnou zácpu. Pacienti s Fabryho chorobou pak mohou být sledováni s diagnózou neinfekčního zánětlivého onemocnění střev, funkční dyspepsie nebo syndromu dráždivého tračníku.

Diagnóza Fabryho choroby je založena na hodnocení hladiny aktivity defektního enzymu v plazmě nebo leukocytech u mužů. U žen je tento test méně účinný, protože hladiny enzymové aktivity mohou dosáhnout téměř normálních úrovní. Sekvenování DNA genu GLA je tedy nezbytné pro diagnózu u většiny žen. jsou diagnostikovány analýzou DNA na mutaci odpovědnou za nedostatek enzymu. U žen Před sekvenováním může být testována hladina biomarkeru lyso-Gb3 a nález zvýšeného lyso-Gb3 by měl být konečným požadavkem pro genetické testování.

Léčba je založena na enzymatické substituční terapii. V Evropě jsou k dispozici dvě schválené léčby. Nedávno byly představeny chaperony, malé molekuly, které stabilizují defektní enzym α-galaktosidázy A a umožňují zvýšení jeho reziduální aktivity.

Cíl studie Cílem studie je provést screening pacientů na Fabryho chorobu v lékařských centrech soustřeďujících pacienty s diagnostikovaným idiopatickým střevním zánětem za účelem lepšího stanovení prevalence tohoto onemocnění v České republice.

Metody Jde o první screeningovou studii organizovanou Centrem pro Fabryho chorobu ve spolupráci s gastroenterologickými pracovišti. K účasti je zváno Klinické centrum ISCARE Praha. Cílem studie je získat vzorky suchých krevních skvrn spolu s elementární anamnézou onemocnění gastrointestinálního traktu od studované populace nejméně 500–800 pacientů, u kterých byla diagnostikována idiopatická zánětlivá onemocnění střev, funkční dyspepsie nebo syndrom dráždivého tračníku. . Studie byla vyhodnocena a schválena Multicentrickou etickou komisí Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (EC Všeobecná fakultní nemocnice v Praze).

Do studie jsou zařazeni pacienti obou pohlaví starší 18 let a mladší 60 let. Mezi další zařazovací kritéria patří předchozí vyšetření a sledování GIT symptomů, obvykle výše uvedených diagnóz.

Při běžné ambulantní kontrole budou pacientovi z prstu odebrány vzorky 4 kapek krve podle pokynů. Případně bude vzorek krve odebrán během dalšího rutinního krevního testu. Hodnocení enzymové aktivity a/nebo genetické testy provede ARCHIMED Lie Science Laboratories GmbH (Rakousko). Sady suchých krevních skvrn budou nejprve odeslány do Centra pro Fabryho chorobu na II. Interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF a Všeobecné fakultní nemocnice, kde budou anonymizovány a odeslány ke zpracování. Ošetřující lékař zároveň vyplní stručný dotazník o základních klinických údajích pacienta (věk, pohlaví, příznaky GIT, další příznaky Fabryho choroby). Pacienti s pozitivním výsledkem testu budou následně pozváni do Centra pro Fabryho chorobu Všeobecné fakultní nemocnice v Praze, kde bude zvážena specifická léčba dle aktuálních kritérií pro hrazení zdravotní pojišťovnou. Pacienti za svou účast ve studii nedostávají žádnou finanční náhradu. Pacientům pozvaným do Centra pro Fabryho chorobu budou proplaceny cestovní náklady.

Projekt je pilotní studií. Pokud budou identifikováni pacienti trpící Fabryho chorobou, bude následovat celostátní screening.