Triagem da doença de Fabry em pacientes com sintomas gastrointestinais (GiFD)

O estudo de triagem da doença de Fabry em pacientes diagnosticados com doença do trato gastrointestinal (GIT), ou seja, com o diagnóstico de doença inflamatória intestinal não infecciosa, dispepsia funcional ou síndrome do intestino irritável em particular, é um projeto concebido como um estudo piloto do Center for Fabry disease, Hospital Universitário Geral em Praga e Centro Clínico ISCARE Praga, focados em melhorar o diagnóstico e tratamento de pacientes com doença de Fabry na República Tcheca.

Introdução A doença de Fabry (Anderson-Fabry) é uma doença progressiva de depósito lisossômico ligada ao cromossomo X, multiorgânica. A doença é causada por uma deficiência da enzima alfa-galactosidase A. O defeito enzimático leva ao acúmulo de substrato enzimático em vários tipos de tecidos. Os tipos de tecidos afetados incluem o endotélio vascular de vários órgãos envolvendo rins, coração, sistema nervoso e TGI. O acúmulo de glicolipídios desencadeia o comprometimento da função dos órgãos afetados e sua subsequente falência. A doença é ligada ao cromossomo X e a maioria das mulheres heterozigotas desenvolve sintomas mais leves ou a doença se manifesta mais tarde na vida do que no homem hemizigoto afetado. A carga da doença é mais branda em mulheres devido ao segundo cromossomo X.

Um quadro clínico típico pode surgir em homens já na infância. O início dos sintomas clinicamente evidentes manifesta-se com crises de dor neuropática das extremidades, seguidas de manifestação precoce de hipoidrose e desenvolvimento de lesões cutâneas - angioqueratomas. Em homens hemizigóticos afetados, sinais de dano renal podem ser detectados mesmo na segunda década, representando um dano renal já considerável levando à falência final do órgão com a necessidade de hemodiálise ou transplante renal. Ocorrem os primeiros sintomas gastrointestinais. A partir da terceira década, tanto homens quanto mulheres podem apresentar sintomas neurológicos, como lesões da substância branca, bem como acidentes vasculares cerebrais, em sua maioria de natureza isquêmica. O envolvimento cardíaco é caracterizado por um espessamento da parede ventricular que ocorre na terceira década nos homens e aproximadamente dez anos depois nas mulheres. O achado pode lembrar a clássica cardiomiopatia hipertrófica sarcomérica em toda a sua extensão, incluindo obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo. Os pacientes sofrem de dispnéia, arritmias e dor torácica. Em alguns pacientes, outros sintomas clássicos e manifestações da doença de Fabry podem estar completamente ausentes, e os pacientes com envolvimento cardíaco predominante ou exclusivo são algumas vezes referidos como tendo uma variante cardíaca.

A maioria dos pacientes com doença de Fabry relata sintomas gastrointestinais de diarreia, com ataques frequentes de dor abdominal e aumento da flatulência. A frequência de defecação varia, na maioria das vezes 4-6 vezes ao dia, o que os pacientes consideram normal. No entanto, episódios de evacuação mais de 8 vezes ao dia são comuns. Ao contrário das doenças inflamatórias intestinais, como a doença de Crohn ou a colite ulcerativa, não há presença de sangue ou muco nas fezes. Alguns pacientes, por outro lado, queixam-se de constipação severa. Pacientes com doença de Fabry podem então ser acompanhados sob diagnóstico de doença inflamatória intestinal não infecciosa, dispepsia funcional ou síndrome do intestino irritável.

O diagnóstico da doença de Fabry é baseado na avaliação do nível de atividade enzimática defeituosa no plasma ou leucócitos em homens. Nas mulheres, esse teste é menos eficaz, pois os níveis de atividade enzimática podem atingir níveis próximos do normal. Assim, o sequenciamento do DNA do gene GLA é necessário para o diagnóstico na maioria das mulheres. eles são diagnosticados por análise de DNA para uma mutação responsável pela deficiência enzimática. Em mulheres Antes do sequenciamento, o nível do biomarcador liso-Gb3 pode ser testado e o achado de liso-Gb3 elevado deve ser o requisito final para o teste genético.

O tratamento é baseado na terapia de reposição enzimática. Dois tratamentos aprovados estão disponíveis na Europa. Recentemente, foram introduzidas chaperonas, pequenas moléculas que estabilizam a enzima α-galactosidase A defeituosa e permitem que sua atividade residual seja aumentada.

Objetivo do estudo O objetivo do estudo é rastrear pacientes para a doença de Fabry em centros médicos que concentram pacientes diagnosticados com doença inflamatória intestinal idiopática para melhor determinar a prevalência dessa doença na República Tcheca.

Métodos Este é o primeiro estudo de triagem organizado pelo Center for Fabry disease em cooperação com departamentos de gastroenterologia. O Centro Clínico ISCARE Praga está convidado a participar. O objetivo do estudo é obter amostras de mancha de sangue seco juntamente com um histórico médico elementar da doença do trato gastrointestinal de uma população de estudo de 500-800 pacientes, pelo menos, que foram diagnosticados com doença inflamatória intestinal idiopática, dispepsia funcional ou síndrome do intestino irritável . O estudo foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética Multicêntrico do Hospital Universitário Geral de Praga (EC General University Hospital in Prague).

Pacientes de ambos os sexos com mais de 18 anos e menos de 60 anos de idade são incluídos no estudo. Outros critérios de inclusão incluem exame prévio e acompanhamento dos sintomas do TGI, geralmente os diagnósticos acima mencionados.

Durante um acompanhamento ambulatorial de rotina, amostras de 4 gotas de sangue serão coletadas do dedo do paciente conforme as instruções. Alternativamente, a amostra de sangue será coletada durante outro exame de sangue de rotina. A avaliação da atividade enzimática e/ou testes genéticos serão realizados pelo ARCHIMED Lie Science Laboratories GmbH (Áustria). Os kits de manchas de sangue seco serão enviados primeiro para o Centro de Doenças de Fabry em II. Clínica Interna de Cardiologia e Angiologia da Primeira Faculdade de Medicina e Hospital Geral Universitário, onde serão anonimizados e encaminhados para processamento. Ao mesmo tempo, o médico assistente preencherá um breve questionário sobre os dados clínicos básicos do paciente (idade, sexo, sintomas do TGI, outros sintomas da doença de Fabry). Os pacientes com resultado de teste positivo serão então convidados para o Centro de Doenças de Fabry no Hospital Geral da Universidade de Praga, onde será considerado um tratamento específico de acordo com os critérios atuais de cobertura da companhia de seguros de saúde. Os pacientes não recebem nenhuma compensação financeira por sua participação no estudo. Os pacientes convidados para o Centro de Doenças de Fabry serão reembolsados ​​por suas despesas de viagem.

O projeto é um estudo piloto. Se os pacientes que sofrem da doença de Fabry forem identificados, uma triagem nacional será realizada.