Screening della malattia di Fabry nei pazienti con sintomi gastrointestinali (GiFD)

Lo studio di screening della malattia di Fabry in pazienti con diagnosi di malattia del tratto gastrointestinale (GIT), cioè con diagnosi di malattia infiammatoria intestinale non infettiva, dispepsia funzionale o sindrome dell'intestino irritabile in particolare, è un progetto concepito come studio pilota del Centro per la malattia di Fabry, L'Ospedale Universitario Generale di Praga e il Centro Clinico ISCARE di Praga si sono concentrati sul miglioramento della diagnosi e della cura dei pazienti affetti dalla malattia di Fabry nella Repubblica Ceca.

Introduzione La malattia di Fabry (Anderson-Fabry) è una malattia da accumulo lisosomiale multiorgano legata all'X progressiva. La malattia è causata da una deficienza dell'enzima alfa-galattosidasi A. Il difetto enzimatico porta all'accumulo di substrato enzimatico in vari tipi di tessuto. I tipi di tessuto interessati includono l'endotelio vascolare di diversi organi che coinvolgono reni, cuore, sistema nervoso e GIT. L'accumulo di glicolipidi innesca la compromissione della funzione degli organi colpiti e il loro successivo fallimento. La malattia è legata all'X e la maggior parte delle femmine eterozigoti sviluppa sintomi più lievi o la malattia si manifesta più tardi nella vita rispetto all'uomo emizigote affetto. Il carico di malattia è più lieve nelle donne a causa del secondo cromosoma X.

Un quadro clinico tipico può emergere nei maschi fin dall'infanzia. L'insorgenza di sintomi clinicamente evidenti si manifesta con attacchi di dolore neuropatico delle estremità, seguiti da manifestazioni precoci di ipoidrosi e sviluppo di lesioni cutanee - angiocheratomi. Nei maschi emizigoti affetti, segni di danno renale possono essere rilevati anche nella seconda decade, rappresentando un danno renale già considerevole che porta all'insufficienza d'organo definitiva con la necessità di emodialisi o trapianto di rene. Si verificano i primi sintomi gastrointestinali. Dalla terza decade in poi, sia i maschi che le femmine possono presentare sintomi neurologici come lesioni della sostanza bianca oltre che ictus, per lo più di natura ischemica. L'interessamento cardiaco è caratterizzato da un ispessimento della parete ventricolare che si verifica nella terza decade negli uomini e circa dieci anni dopo nelle donne. Il reperto può ricordare la classica cardiomiopatia ipertrofica sarcomerica in tutta la sua estensione, compresa l'ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro. I pazienti soffrono di dispnea, aritmie e dolore toracico. In alcuni pazienti, altri sintomi e manifestazioni classici della malattia di Fabry possono essere completamente assenti e i pazienti con coinvolgimento cardiaco predominante o esclusivo sono talvolta indicati come affetti da una variante cardiaca.

La maggior parte dei pazienti con malattia di Fabry riferisce sintomi gastrointestinali di diarrea, con frequenti attacchi di dolore addominale e aumento della flatulenza. La frequenza della defecazione varia, il più delle volte 4-6 volte al giorno, che i pazienti considerano normale. Tuttavia, gli episodi di evacuazione più di 8 volte al giorno sono comuni. A differenza delle malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa, non è presente sangue o muco nelle feci. Alcuni pazienti, invece, lamentano una grave stitichezza. I pazienti con malattia di Fabry possono quindi essere seguiti sotto diagnosi di malattia infiammatoria intestinale non infettiva, dispepsia funzionale o sindrome dell'intestino irritabile.

La diagnosi della malattia di Fabry si basa sulla valutazione del livello di attività enzimatica difettosa nel plasma o nei leucociti nei maschi. Nelle femmine, questo test è meno efficace in quanto i livelli di attività enzimatica possono raggiungere livelli quasi normali. Pertanto, il sequenziamento del DNA del gene GLA è necessario per una diagnosi nella maggior parte delle donne. vengono diagnosticati mediante analisi del DNA per una mutazione responsabile del deficit enzimatico. Nelle donne Prima del sequenziamento, è possibile testare il livello del biomarcatore lyso-Gb3 e il riscontro di livelli elevati di lyso-Gb3 dovrebbe essere il requisito fondamentale per i test genetici.

Il trattamento si basa sulla terapia enzimatica sostitutiva. In Europa sono disponibili due trattamenti approvati. Recentemente sono stati introdotti gli chaperoni, piccole molecole che stabilizzano l'enzima α-galattosidasi A difettoso e consentono di aumentarne l'attività residua.

Scopo dello studio Lo scopo dello studio è quello di sottoporre a screening i pazienti per la malattia di Fabry nei centri medici che concentrano i pazienti con diagnosi di malattia infiammatoria intestinale idiopatica per determinare meglio la prevalenza di questa malattia nella Repubblica ceca.

Metodi Questo è il primo studio di screening organizzato dal Centro Malattia di Fabry in collaborazione con i dipartimenti di gastroenterologia. Il Centro Clinico ISCARE Praga è invitato a partecipare. Lo scopo dello studio è ottenere campioni di macchie di sangue secco insieme a una storia medica elementare della malattia del tratto gastrointestinale da una popolazione di studio di almeno 500-800 pazienti a cui è stata diagnosticata una malattia infiammatoria intestinale idiopatica, dispepsia funzionale o sindrome dell'intestino irritabile . Lo studio è stato valutato ed è approvato dal Comitato Etico Multicentrico dell'Ospedale Universitario Generale di Praga (EC General University Hospital di Praga).

Sono arruolati nello Studio pazienti di entrambi i sessi di età superiore a 18 anni e inferiore a 60 anni. Altri criteri di inclusione includono l'esame precedente e il follow-up per i sintomi GIT, di solito le diagnosi sopra menzionate.

Durante un controllo ambulatoriale di routine, verranno prelevati campioni di 4 gocce di sangue dal dito del paziente secondo le istruzioni. In alternativa, il campione di sangue verrà prelevato durante un altro esame del sangue di routine. La valutazione dell'attività enzimatica e/oi test genetici saranno effettuati da ARCHIMED Lie Science Laboratories GmbH (Austria). I kit per le macchie di sangue secco verranno prima inviati al Centro per la malattia di Fabry a II. Clinica Interna di Cardiologia e Angiologia della Prima Facoltà di Medicina e Policlinico Universitario, dove saranno anonimizzati e inviati per l'elaborazione. Contestualmente il medico curante compilerà un breve questionario sui dati clinici di base del paziente (età, sesso, sintomi GIT, altri sintomi della malattia di Fabry). I pazienti con un risultato positivo del test saranno quindi invitati al Centro per la malattia di Fabry presso l'Ospedale Universitario Generale di Praga, dove verrà preso in considerazione un trattamento specifico secondo i criteri attuali per la copertura da parte della compagnia di assicurazione sanitaria. I pazienti non ricevono alcun compenso finanziario per la loro partecipazione allo studio. Ai pazienti invitati al Centro per la Malattia di Fabry verranno rimborsate le spese di viaggio.

Il progetto è uno studio pilota. Se vengono identificati i pazienti affetti da malattia di Fabry, seguirà uno screening a livello nazionale.