Screening af Fabrys sygdom hos patienter med GI-symptomer (GiFD)

Fabry sygdomsscreeningsundersøgelse hos patienter diagnosticeret med mave-tarm-sygdom (GIT), dvs. med diagnosen ikke-infektiøs inflammatorisk tarmsygdom, funktionel dyspepsi eller irritabel tyktarm i særdeleshed, er et projekt designet som et pilotstudie af Center for Fabrys sygdom, General University Hospital i Prag, og Clinical Center ISCARE Prague, fokuserede på at forbedre diagnosticering og pleje af patienter med Fabrys sygdom i Tjekkiet.

Introduktion Fabry (Anderson-Fabry) sygdom er en progressiv multiorgan X-bundet lysosomal lagringssygdom. Sygdommen skyldes en mangel på enzymet alfa-galactosidase A. Den enzymatiske defekt fører til ophobning af enzymsubstrat i forskellige vævstyper. De berørte vævstyper omfatter det vaskulære endotel af flere organer, der involverer nyrer, hjerte, nervesystem og GIT. Ophobning af glykolipider udløser funktionsnedsættelse af berørte organer og deres efterfølgende svigt. Sygdommen er X-bundet, og de fleste kvindelige heterozygoter udvikler mildere symptomer, eller sygdommen viser sig senere i livet end hos ramt hemizygot mand. Sygdomsbyrden er mildere hos kvinder på grund af andet X-kromosom.

Et typisk klinisk billede kan opstå hos mænd allerede i barndommen. Begyndelsen af ​​klinisk tydelige symptomer manifesterer sig med angreb af neuropatisk smerte i ekstremiteterne, efterfulgt af tidlig manifestation af hypohidrose og udvikling af hudlæsioner - angiokeratomata. Hos berørte hemizygote mænd kan tegn på nyreskade påvises selv i det andet årti, hvilket repræsenterer allerede betydelig nyreskade, der fører til ultimativt organsvigt med behov for hæmodialyse eller nyretransplantation. De første gastrointestinale symptomer opstår. Fra det tredje årti og fremefter kan både mænd og kvinder vise neurologiske symptomer såsom hvide stoflæsioner samt slagtilfælde, for det meste af iskæmisk karakter. Hjertepåvirkning er karakteriseret ved en fortykkelse af ventrikulærvæggen, der forekommer i det tredje årti hos mænd og cirka ti år senere hos kvinder. Fundet kan minde om klassisk sarkomerisk hypertrofisk kardiomyopati i dets fulde omfang, herunder obstruktion af venstre ventrikulær udstrømningskanal. Patienter lider af dyspnø, arytmier og brystsmerter. Hos nogle patienter kan andre klassiske symptomer og manifestationer af Fabrys sygdom være fuldstændig fraværende, og patienter med dominerende eller eksklusiv hjerteinvolvering omtales nogle gange som havende en hjertevariant.

De fleste patienter med Fabrys sygdom rapporterer GI-symptomer på diarré med hyppige mavesmerter og øget flatulens. Hyppigheden af ​​afføring varierer, oftest 4-6 gange dagligt, hvilket patienterne anser for normalt. Imidlertid er mere end 8 gange om dagen evakueringsepisoder almindelige. I modsætning til ved inflammatoriske tarmsygdomme som Crohns eller colitis ulcerosa, er der intet blod eller slim i afføringen. Nogle patienter klager derimod over svær forstoppelse. Patienter med Fabrys sygdom kan derefter følges op under diagnose af ikke-infektiøs inflammatorisk tarmsygdom, funktionel dyspepsi eller irritabel tyktarm.

Diagnosen af ​​Fabrys sygdom er baseret på evalueringen af ​​aktivitetsniveauet for defekt enzymaktivitet i plasma eller leukocytter hos mænd. Hos kvinder er denne test mindre effektiv, da enzymaktivitetsniveauerne kan nå nær normale niveauer. Således er sekventering af DNA af GLA-genet nødvendig for en diagnose hos de fleste kvinder. de diagnosticeres ved DNA-analyse for en mutation, der er ansvarlig for enzymmangel. Hos kvinder Før sekventering kan niveauet af lyso-Gb3-biomarkøren testes, og fundet af forhøjet lyso-Gb3 bør være det ultimative krav til genetisk testning.

Behandlingen er baseret på enzymerstatningsterapi. To godkendte behandlinger er tilgængelige i Europa. Chaperoner, små molekyler, der stabiliserer defekt α-galactosidase A-enzym og tillader dets resterende aktivitet at blive øget, er for nylig blevet introduceret.

Formålet med undersøgelsen Formålet med undersøgelsen er at screene patienter for Fabrys sygdom i medicinske centre, hvor man koncentrerer patienter diagnosticeret idiopatisk inflammatorisk tarmsygdom for bedre at bestemme forekomsten af ​​denne sygdom i Tjekkiet.

Metoder Dette er det første screeningsstudie arrangeret af Center for Fabrys sygdom i samarbejde med gastroenterologiske afdelinger. Det kliniske center ISCARE Prag er inviteret til at deltage. Formålet med undersøgelsen er at få prøver af tørre blodplet sammen med en elementær anamnese af mave-tarmkanalens sygdom fra en undersøgelsespopulation på mindst 500-800 patienter, der blev diagnosticeret med idiopatisk inflammatorisk tarmsygdom, funktionel dyspepsi eller irritabel tyktarm. . Studiet er blevet evalueret og godkendt af Multicenter Ethics Committee på General University Hospital i Prag (EC General University Hospital i Prag).

Patienter af begge køn ældre end 18 år og under 60 år er optaget i undersøgelsen. Andre inklusionskriterier omfatter tidligere undersøgelse og opfølgning for GIT-symptomerne, normalt de ovennævnte diagnoser.

Under en rutinemæssig ambulant opfølgning vil der blive udtaget prøver af 4 dråber blod fra patientens finger i henhold til instruktionerne. Alternativt vil blodprøven blive taget under en anden rutinemæssig blodprøve. Enzymaktivitetsevaluering og/eller genetiske tests vil blive udført af ARCHIMED Lie Science Laboratories GmbH (Østrig). De tørre blodpletter vil først blive sendt til Center for Fabrys sygdom på II. Intern klinik for kardiologi og angiologi på Det Første Medicinske Fakultet og Alment Universitetshospital, hvor de vil blive anonymiseret og sendt til behandling. Samtidig vil den behandlende læge udfylde et kort spørgeskema om patientens grundlæggende kliniske data (alder, køn, GIT-symptomer, andre symptomer på Fabrys sygdom). Patienter med et positivt testresultat vil derefter blive inviteret til Center for Fabry Disease på General University Hospital i Prag, hvor specifik behandling vil blive overvejet i overensstemmelse med de gældende kriterier for dækning af sygeforsikringsselskabet. Patienterne modtager ingen økonomisk kompensation for deres deltagelse i undersøgelsen. Patienter, der inviteres til Center for Fabrys sygdom, vil få refunderet deres rejseudgifter.

Projektet er et pilotstudie. Hvis patienter, der lider af Fabrys sygdom, bliver identificeret, vil en landsdækkende screening følge.