Een dubbelblind fase 1-onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en antivirale activiteit van ATI-2173 bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met chronische hepatitis B-virusinfectie

Inclusiecriteria:

Alle onderwerpen:

1. Verstrekking van ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF)
2. Verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek

3. Indien vrouwelijk, voldoet aan 1 van de volgende criteria:

   1. Is in de vruchtbare leeftijd en stemt ermee in een geaccepteerde anticonceptiemethode te gebruiken. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer:

      • Onthouding van heteroseksuele omgang vanaf ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tot voltooiing van het onderzoek, afhankelijk van welke periode het langst is
      • Mannelijke partner gevasectomeerd ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
      • Gebruik een systemisch anticonceptiemiddel of een spiraaltje (met of zonder hormonen), vanaf ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tot voltooiing van het onderzoek, afhankelijk van wat van toepassing is. langer, met een mannencondoom of een pessarium/cervicaal kapje plus zaaddodend middel, vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tot voltooiing van het onderzoek, afhankelijk van wat het langst is Of
   2. Mannelijke partner heeft minder dan 6 maanden voorafgaand aan de dosering een vasectomie ondergaan en stemt ermee in een aanvullende aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tot voltooiing van het onderzoek, welke langer is Of
   3. Kan niet zwanger worden, gedefinieerd als chirurgisch steriel (d.w.z. heeft volledige hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders ondergaan) of verkeert in een postmenopauzale toestand (d.w.z. ten minste 1 jaar zonder menstruatie zonder een alternatieve medische aandoening voorafgaand aan het eerste onderzoeksgeneesmiddel toediening en follikelstimulerend hormoonspiegels ≥ 40 mIE/ml bij screening)

4. Indien mannelijk, voldoet aan 1 van de volgende criteria:

   1. Kan zich voortplanten en stemt ermee in om 1 van de geaccepteerde anticonceptieregimes te gebruiken en geen sperma te doneren vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het geneesmiddel. Een aanvaardbare anticonceptiemethode omvat 1 van de volgende:

      • Onthouding van heteroseksuele omgang
      • Mannencondoom met zaaddodend middel of mannencondoom met een vaginaal zaaddodend middel (gel, schuim of zetpil) of
   2. Kan zich niet voortplanten; gedefinieerd als chirurgisch steriel (d.w.z. heeft een vasectomie ondergaan ten minste 180 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
5. Lichte, niet- of ex-roker (Een lichte roker wordt gedefinieerd als iemand die 10,0 nicotine-eenheden of minder per dag gebruikt gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Een ex-roker wordt gedefinieerd als iemand die gedurende ten minste 180 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel volledig is gestopt met het gebruik van nicotineproducten.
6. Klinische laboratoriumwaarden binnen het aangegeven normale bereik van het laboratorium; als ze niet binnen dit bereik vallen, moeten ze zonder klinische betekenis zijn, zoals bepaald door een onderzoeker

7. Geen klinisch significante ziekten hebben vastgelegd in de medische geschiedenis of bewijs van klinisch significante bevindingen bij lichamelijk onderzoek (inclusief vitale functies) en/of ECG, zoals vastgesteld door een onderzoeker

   Gezonde proefpersonen (Fase 1a):

8. Man of vrouw, minimaal 18 jaar maar niet ouder dan 55 jaar

9. Body mass index (BMI) binnen 18,0 kg/m2 tot en met 32,0 kg/m2

   HBV-geïnfecteerde proefpersonen (Fase 1b):

10. Man of vrouw, minimaal 18 jaar maar niet ouder dan 65 jaar
11. BMI binnen 18,0 kg/m2 tot en met 35,0 kg/m2
12. Serum HBsAg-positief bij screening en minimaal 6 maanden voorafgaand aan screening
13. Serum HBeAg-positief en HBV DNA ≥ 20.000 IE/ml, of serum HBeAg-negatief en HBV DNA ≥ 2.000 IE/ml bij screening
14. ALT en AST <5 keer de bovengrens van normaal (ULN) bij screening en voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

Alle onderwerpen:

1. Vrouw die borstvoeding geeft bij screening
2. Vrouw die zwanger is volgens de zwangerschapstest bij screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
3. Geschiedenis van significante overgevoeligheid voor clevudine of verwante producten (inclusief hulpstoffen van de formuleringen) evenals ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals angio-oedeem) op geneesmiddelen
4. Geschiedenis van significante cardiovasculaire, pulmonale, hematologische, neurologische, psychiatrische, endocriene, immunologische of dermatologische aandoeningen
5. Aanwezigheid van klinisch significante spieraandoeningen, myopathieën of andere vormen van leverziekte
6. Aanwezigheid van klinisch significante ECG-afwijkingen tijdens het screeningsbezoek, zoals gedefinieerd door medisch oordeel
7. Positief testresultaat voor alcohol- en/of drugsmisbruik bij screening of voorafgaand aan de eerste medicijntoediening
8. Elke voorgeschiedenis van tuberculose
9. Opname in een eerder cohort voor deze klinische studie
10. Inname van een onderzoeksproduct (IP) in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
11. Actief gebruik van illegale drugs, waaronder, maar niet beperkt tot, cocaïne, heroïne en methamfetamine (het gebruik van cannabinoïde is acceptabel)
12. Donatie van 50 ml of meer bloed in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

13. Donatie van 500 ml of meer bloed in de 56 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

    Gezonde proefpersonen (Fase 1a):

14. Onderhoudstherapie met een drug of significante voorgeschiedenis van drugsverslaving of alcoholmisbruik (> 3 eenheden alcohol per dag, inname van overmatig alcoholgebruik, acuut of chronisch)
15. Elke klinisch significante ziekte in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
16. Aanwezigheid of geschiedenis van klinisch significante gastro-intestinale, lever- of nieraandoeningen, of operaties die de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden
17. Positieve screeningsresultaten voor HIV Ag/Ab combo-, hepatitis B-oppervlakte-antigeen- of hepatitis C-virustests

18. Gebruik van elk receptgeneesmiddel, waaronder amiodaron (met uitzondering van hormoonvervangende therapie) in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, dat naar de mening van een onderzoeker de status van de deelnemer als gezond in twijfel zou trekken

    HBV-geïnfecteerde proefpersonen (Fase 1b):

19. Aanzienlijke geschiedenis van drugsverslaving of alcoholmisbruik (> 3 eenheden alcohol per dag, inname van overmatig alcoholgebruik, acuut of chronisch)
20. Gebruik van amiodaron in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
21. Aanwezigheid of geschiedenis van klinisch significante gastro-intestinale of nieraandoeningen, of operaties die de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden

22. Cirrose van de lever zoals bepaald door een van de volgende:

    • Een score groter dan F2 voor leverfibrose door FibroScan of FibroSure-test binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening of op het moment van screening OF
    • Een score groter dan F2 op leverbiopsie binnen 12 maanden voorafgaand aan screening of op het moment van screening
23. Medische geschiedenis of bekende aanwezigheid van hepatocellulair carcinoom
24. Eerdere behandeling van het hepatitis B-virus, inclusief nucleosidetherapie
25. Acute infectie of een andere klinisch significante ziekte binnen 14 dagen na randomisatie
26. Geschiedenis van orgaantransplantatie
27. Ongecontroleerde hypertensie
28. Positieve screeningsresultaten voor HIV Ag/Ab combo-, hepatitis C-virus- of hepatitis D-virustests