Compassionate Use Open-label anti-CD14-behandeling bij patiënten met SARS-CoV-2 (COVID-19)

Dit protocol stelt voor om IC14, een recombinant chimeer monoklonaal antilichaam (mAb) dat menselijk CD14 herkent, te gebruiken om CD14-gemedieerde cellulaire activering bij patiënten vroeg in de ontwikkeling van ARDS te blokkeren. De binding van IC14 aan menselijk CD14 voorkomt dat CD14 deelneemt aan de herkenning van PAMP's en DAMP's als gevolg van SARS-CoV-2-infectie. Het vermoedelijke werkingsmechanisme van IC14 in ARDS is de blokkade van PAMP- en DAMP-interacties met CD14, waardoor de ontstekingscascade wordt verzwakt die leidt tot verhoogde endotheliale en epitheliale permeabiliteit en letsel, resulterend in alveolair letsel en vochtophoping die kenmerkend is voor ARDS.

IC14 is een chimeer monoklonaal antilichaam dat zich met hoge affiniteit aan CD14 bindt en signalering via membraan en oplosbaar CD14 remt. Het blokkeren van CD14 met IC14-behandeling bij normale vrijwilligers remt sterk de systemische ontsteking als reactie op bacterieel endotoxine (LPS). De Universiteit van Washington voerde een kleine, door de NIH gefinancierde proefstudie uit van IC14-behandeling bij 13 patiënten met ARDS, wat suggereerde dat IC14-behandeling alveolaire ontsteking verminderde en BAL-cytokines verminderde. IC14 was ook het onderwerp van IND 105803 voor een fase 2-onderzoek naar ARDS door alle oorzaken die we voorstellen te herzien voor de COVID-19-indicatie.

Er is een doseringsregime voor IC14 gedefinieerd met een gunstige farmacokinetiek die een eenmaal daagse intraveneuze dosering ondersteunt, waardoor dit een aanvaardbare behandeling is voor gehospitaliseerde patiënten. Er kunnen twee farmacodynamische biomarkers worden gebruikt die gerelateerd zijn aan CD14, metingen van sCD14 (serum bij baseline; urine bij baseline en follow-up) en een CD14-fragment (sCD14-ST; presepsin). Er is een CD14-target-engagement-assay beschikbaar.

Vanwege de centrale rol van CD14 bij de amplificatie van longontstekingsreacties die leiden tot ernstige longbeschadiging en vanwege de staat van dienst op het gebied van veiligheid van IC14 bij mensen, stellen we daarom voor om een ​​open-label protocol te hebben om de veiligheid en potentiële werkzaamheid van IC14-behandeling bij patiënten te testen. het voorkomen van de progressie van ernstige luchtwegaandoeningen bij patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen.