Compassionate Use Open-Label-Anti-CD14-Behandlung bei Patienten mit SARS-CoV-2 (COVID-19)

Dieses Protokoll schlägt vor, IC14, einen rekombinanten chimären monoklonalen Antikörper (mAb), der humanes CD14 erkennt, zu verwenden, um die CD14-vermittelte zelluläre Aktivierung bei Patienten in einem frühen Stadium der Entwicklung von ARDS zu blockieren. Die Bindung von IC14 an humanes CD14 verhindert, dass CD14 aufgrund einer SARS-CoV-2-Infektion an der Erkennung von PAMPs und DAMPs teilnimmt. Der mutmaßliche Wirkungsmechanismus von IC14 bei ARDS ist die Blockade von PAMP- und DAMP-Wechselwirkungen mit CD14, wodurch die Entzündungskaskade abgeschwächt wird, die zu einer erhöhten endothelialen und epithelialen Permeabilität und Verletzung führt, was zu einer alveolären Verletzung und Flüssigkeitsansammlung führt, die für ARDS charakteristisch sind.

IC14 ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität an CD14 bindet und die Signalübertragung über Membran und lösliches CD14 hemmt. Das Blockieren von CD14 mit IC14-Behandlung bei normalen Freiwilligen hemmt stark die systemische Entzündung als Reaktion auf bakterielles Endotoxin (LPS). Die University of Washington führte eine kleine NIH-finanzierte Pilotstudie zur IC14-Behandlung bei 13 Patienten mit ARDS durch, die darauf hindeutete, dass die IC14-Behandlung die alveoläre Entzündung reduzierte und die BAL-Zytokine verringerte. IC14 war auch Gegenstand von IND 105803 für eine Phase-2-Studie zu ARDS aller Ursachen, deren Überarbeitung wir für die Indikation COVID-19 vorschlagen.

Ein Dosierungsschema für IC14 mit günstiger Pharmakokinetik, das eine einmal tägliche intravenöse Gabe unterstützt, wurde definiert, was dies zu einer akzeptablen Behandlung für Krankenhauspatienten macht. Es können zwei pharmakodynamische Biomarker verwendet werden, die mit CD14 verwandt sind, Messungen von sCD14 (Serum zu Studienbeginn; Urin zu Studienbeginn und Follow-up) sowie ein CD14-Fragment (sCD14-ST; Presepsin). Ein CD14-Target-Engagement-Assay ist verfügbar.

Aufgrund der zentralen Rolle von CD14 bei der Verstärkung von Lungenentzündungsreaktionen, die zu schweren Lungenschäden führen, und der Sicherheitsbilanz von IC14 beim Menschen schlagen wir daher vor, ein offenes Protokoll zu haben, um die Sicherheit und potenzielle Wirksamkeit der Behandlung mit IC14 zu testen Verhinderung des Fortschreitens schwerer Atemwegserkrankungen bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden.