Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

COVID-19 en anti-CD14 behandelingsonderzoek (CaTT)

20 juni 2023 bijgewerkt door: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Fase 2, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar het effect van anti-CD14-behandeling bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19

Deze studie heeft tot doel de volgende doelstellingen te bereiken:

  1. Om de werkzaamheid te bepalen van IC14, een anti-CD14 chimeer monoklonaal antilichaam, bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met luchtwegaandoeningen en hypoxemie als gevolg van SARS-CoV-2, in termen van het verbeteren van de tijd tot herstel van de ziekte.
  2. Vaststellen van de werkzaamheid van IC14 bij het verminderen van de ernst van luchtwegaandoeningen bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met luchtwegaandoeningen als gevolg van SARS-CoV-2.
  3. Om de veiligheid van IC14 te bepalen bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met luchtwegaandoeningen als gevolg van SARS-CoV-2.

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Dit is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van IC14, een antilichaam tegen CD14, bij het verminderen van de ernst van luchtwegaandoeningen bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten met Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).

Deelnemers worden gerandomiseerd naar IC14 of overeenkomende placebo en gedurende 60 dagen na randomisatie gevolgd. Het onderzoeksgeneesmiddel zal dagelijks op dag 1-4 worden toegediend via intraveneuze infusie. Alle deelnemers krijgen standaard antivirale therapie met remdesivir.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

49

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Florida
      • Sarasota, Florida, Verenigde Staten, 34236
        • Sarasota Memorial Health Care System
    • Washington
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98104
        • Harborview Medical Center
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98101
        • Virginia Mason Medical Center
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98122
        • Swedish Medical Center
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98195
        • University of Washington Medical Center-Montlake

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

Patiënten die in het onderzoek worden opgenomen, moeten aan alle volgende criteria voldoen:

  • Patiënt of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger die geïnformeerde toestemming kan geven
  • Aanwezigheid van SARS-CoV-2-infectie gedocumenteerd door positieve RT-PCR-testen of voorgeschiedenis van positieve RT-PCR-test voor SARS-CoV-2 binnen 7 dagen na screening
  • Radiologische bevindingen die compatibel zijn met de diagnose van SARS-CoV-2 longinfectie

  • Hypoxemie zoals gedefinieerd door een van de volgende:

    • SpO2 ≤94% op kamerlucht, of
    • Vereiste voor ≥2L/m O2 per standaard neuscanule om SpO2≥94% te behouden, maar geen high-flow neuscanule vereist (gedefinieerd als ≥30 L/m), en
  • Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die bereid moeten zijn anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, moet worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

  • Niet-invasieve overdrukventilatie ontvangen via een neusmasker, gezichtsmasker of neuspluggen
  • Invasieve mechanische ventilatie ontvangen

  • Patiënt, surrogaat of arts die niet toegewijd is aan volledige ondersteuning

    --Uitzondering: een deelnemer wordt niet uitgesloten als hij/zij alle ondersteunende zorg zou krijgen anders dan pogingen tot reanimatie na een hartstilstand)

  • Verwachte overleving <48 uur
  • Onderliggende maligniteit of andere aandoening met een geschatte levensverwachting van minder dan twee maanden

  • Significante reeds bestaande orgaandisfunctie voorafgaand aan randomisatie

    • Long: ontvangt momenteel zuurstoftherapie thuis, zoals gedocumenteerd in het medisch dossier
    • Hart: Reeds bestaand congestief hartfalen gedefinieerd als een ejectiefractie <20% zoals gedocumenteerd in het medisch dossier
    • Nier: nierziekte in het eindstadium waarvoor nierfunctievervangende therapie of eGFR <30 ml/min nodig is
    • Lever: Ernstige chronische leverziekte gedefinieerd als Child-Pugh klasse C of ASAT of ALAT >5x bovengrens van normaal
    • Hematologisch: baseline aantal bloedplaatjes <50.000/mm^3

  • Aanwezigheid van gelijktijdig bestaande infectie, inclusief maar niet beperkt tot:

    • HIV-infectie niet viraal onderdrukt en met pre-hospitalisatie CD4-tellingen ≤ 500 cellen/mm^3
    • Actieve tuberculose of een voorgeschiedenis van onvoldoende behandelde tuberculose
    • Actieve virale hepatitis B- of hepatitis C-infectie

  • Aanhoudende immunosuppressie

    • Ontvanger van een solide orgaantransplantatie
    • Hoge dosis corticosteroïden (overeenkomend met >20 mg/prednison/dag) in de afgelopen 28 dagen, behalve dexamethason behalve dexamethason of gelijkwaardige behandeling voor COVID-19-ziekte
    • Oncolytische medicamenteuze behandeling in de afgelopen 14 dagen
  • Huidige behandeling, of behandeling binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) met etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), certolizumab (Cimzia®), golimumab (Simponi®), anakinra (Kineret®), rilonacept (Arcalyst®), tocilizumab (Actemra®), sarilumab (Kevzara®), siltuximab (Sylvant®) of andere krachtige immunosuppressieve of immunomodulerende geneesmiddelen of behandelingen
  • Huidige behandeling met een antiviraal medicijn voor COVID-19 (bijv. hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir), anders dan remdesivir
  • Huidige deelname aan een interventionele studie voor COVID-19
  • Geschiedenis van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op IC14
  • Vrouwen die momenteel borstvoeding geven
  • Ontvangen een levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving
  • Vijf of meer doses remdesivir hebben gekregen, inclusief de oplaaddosis, buiten het onderzoek om als behandeling voor COVID-19, of
  • Elke aandoening die naar het oordeel van de behandelend arts het risico voor de deelnemer vergroot.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: anti-CD14 + SOC

Anti-CD14: Verwachte 150 deelnemers gerandomiseerd naar 4 mg/kg op dag 1, 2 mg/kg op dag 2-4 intraveneus.

Standard of Care (SOC): Alle deelnemers krijgen remdesivir (antiviraal) volgens de huidige goedgekeurde dosering voor COVID-19-ziekte.
Biologisch: anti-CD14
4 mg/kg op dag 1, 2 mg/kg op dag 2-4 intraveneus toegediend (IV)
Andere namen:
  • monoklonaal antilichaam tegen CD14
  • IC14
Geneesmiddel: remdesivir
Remdesivir intraveneus toegediend gedurende 5 dagen, beginnend met een oplaaddosis van 200 mg op dag 1, gevolgd door 100 mg/dag op dag 2-5.
Andere namen:
  • Veklury®
Placebo-vergelijker: Placebo + SOC

Verwachte 150 deelnemers gerandomiseerd naar Placebo-verdunningsmiddel op dag 1-4 intraveneus.

Standard of Care (SOC): Alle deelnemers krijgen remdesivir (antiviraal) volgens de huidige goedgekeurde dosering voor COVID-19-ziekte.
Geneesmiddel: remdesivir
Remdesivir intraveneus toegediend gedurende 5 dagen, beginnend met een oplaaddosis van 200 mg op dag 1, gevolgd door 100 mg/dag op dag 2-5.
Andere namen:
  • Veklury®
Ander: Placebo
Placebo intraveneus toegediend op dag 1-4
Andere namen:
  • Placebo voor anti-CD14

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
De tijd tot klinisch herstel, gedefinieerd als de tijd vanaf de basislijn tot de eerste dag dat de proefpersoon zich in categorie 1, 2 of 3 bevindt op de achtpunts ordinale schaal tot en met dag 28.
Tijdsspanne: Binnen de periode van 28 dagen na baseline

Het primaire eindpunt is de tijd tot klinisch herstel, gedefinieerd als de tijd vanaf baseline tot de eerste dag dat een proefpersoon zich in categorie 1, 2 of 3 bevindt op de achtpunts ordinale schaal tot en met dag 28 (bereik 1 [beste] tot 8 [ slechtst]). De achtpunts ordinale schaal is een beoordeling van de klinische status op elke studiedag. De schaal is als volgt gedefinieerd:

  1. Niet opgenomen in het ziekenhuis, geen beperkingen in activiteiten
  2. Niet opgenomen in het ziekenhuis, beperking van activiteiten en/of thuis zuurstof nodig hebben
  3. In het ziekenhuis opgenomen, geen extra zuurstof nodig - geen voortdurende medische zorg meer nodig
  4. In het ziekenhuis opgenomen, geen aanvullende zuurstof nodig waarvoor doorlopende medische zorg nodig is (COVID-19-gerelateerd of anderszins)
  5. In het ziekenhuis opgenomen, extra zuurstof nodig
  6. In het ziekenhuis, op niet-invasieve beademing of high-flow zuurstofapparatuur
  7. In het ziekenhuis opgenomen, op invasieve mechanische ventilatie of extracorporale membraanoxygenatie (ECMO)
  8. Dood
Binnen de periode van 28 dagen na baseline

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Dagen levend en vrij van episodes van acuut ademhalingsfalen tot en met dag 28
Tijdsspanne: Binnen de periode van 28 dagen na baseline.

Episodes van acute respiratoire insufficiëntie worden gedefinieerd als de behoefte aan de volgende zuurstoftoevoerbronnen:

  1. High-flow neuscanule (stroomsnelheid ≥30 l/min met FiO2 ≥0,4)
  2. Niet-invasieve overdrukventilatie via neus- of gezichtsmasker of neuspluggen
  3. Endotracheale intubatie en mechanisch
  4. Extracorporale membraanoxygenatie
Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Verandering in de ordinale schaal van basislijn tot dag 14
Tijdsspanne: Binnen de periode van 14 dagen na baseline.

Een grotere negatieve verandering duidt op een grotere verbetering van de klinische status ten opzichte van de uitgangswaarde. De achtpunts ordinale schaal is een beoordeling van de klinische status op elke studiedag (1 is het beste, 8 is het slechtste). De schaal is als volgt gedefinieerd:

  1. Niet opgenomen in het ziekenhuis, geen beperkingen in activiteiten.
  2. Niet opgenomen in het ziekenhuis, beperking van activiteiten en/of thuis zuurstof nodig hebben.
  3. In het ziekenhuis opgenomen, geen aanvullende zuurstof nodig; geen voortdurende medische zorg meer nodig.
  4. In het ziekenhuis opgenomen, geen aanvullende zuurstof nodig; die doorlopende medische zorg nodig hebben (COVID-19-gerelateerd of anderszins).
  5. In het ziekenhuis opgenomen, extra zuurstof nodig.
  6. In het ziekenhuis, op niet-invasieve beademing of high-flow zuurstofapparatuur.
  7. In het ziekenhuis opgenomen, op invasieve mechanische ventilatie of extracorporale membraanoxygenatie (ECMO).
  8. Dood.
Binnen de periode van 14 dagen na baseline.
Verandering in ordinale schaal van basislijn tot dag 28.
Tijdsspanne: Binnen de periode van 28 dagen na baseline.

Een grotere negatieve verandering duidt op een grotere verbetering van de klinische status ten opzichte van de uitgangswaarde. De achtpunts ordinale schaal is een beoordeling van de klinische status op elke studiedag (1 is het beste, 8 is het slechtste). De schaal is als volgt gedefinieerd:

  1. Niet opgenomen in het ziekenhuis, geen beperkingen in activiteiten.
  2. Niet opgenomen in het ziekenhuis, beperking van activiteiten en/of thuis zuurstof nodig hebben.
  3. In het ziekenhuis opgenomen, geen aanvullende zuurstof nodig; geen voortdurende medische zorg meer nodig.
  4. In het ziekenhuis opgenomen, geen aanvullende zuurstof nodig; die doorlopende medische zorg nodig hebben (COVID-19-gerelateerd of anderszins).
  5. In het ziekenhuis opgenomen, extra zuurstof nodig.
  6. In het ziekenhuis, op niet-invasieve beademing of high-flow zuurstofapparatuur.
  7. In het ziekenhuis opgenomen, op invasieve mechanische ventilatie of extracorporale membraanoxygenatie (ECMO).
  8. Dood.
Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Ordinale schaalwaarde op dag 14.
Tijdsspanne: Dag 14 na baseline.

De achtpunts ordinale schaal is een beoordeling van de klinische status op elke studiedag (1 is het beste, 8 is het slechtste). De schaal is als volgt gedefinieerd:

  1. Niet opgenomen in het ziekenhuis, geen beperkingen in activiteiten.
  2. Niet opgenomen in het ziekenhuis, beperking van activiteiten en/of thuis zuurstof nodig hebben.
  3. In het ziekenhuis opgenomen, geen aanvullende zuurstof nodig; geen voortdurende medische zorg meer nodig.
  4. In het ziekenhuis opgenomen, geen aanvullende zuurstof nodig; die doorlopende medische zorg nodig hebben (COVID-19-gerelateerd of anderszins).
  5. In het ziekenhuis opgenomen, extra zuurstof nodig.
  6. In het ziekenhuis, op niet-invasieve beademing of high-flow zuurstofapparatuur.
  7. In het ziekenhuis opgenomen, op invasieve mechanische ventilatie of extracorporale membraanoxygenatie (ECMO).
  8. Dood.
Dag 14 na baseline.
Sterfte door alle oorzaken tot en met dag 28.
Tijdsspanne: Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Sterfte door alle oorzaken tijdens de observatieperiode.
Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Sterfte door alle oorzaken tot en met dag 60.
Tijdsspanne: Binnen de periode van 60 dagen na baseline.
Sterfte door alle oorzaken tijdens de observatieperiode.
Binnen de periode van 60 dagen na baseline.
Percentage deelnemers dat leeft en vrij is van enige episode van acuut ademhalingsfalen tot en met dag 28
Tijdsspanne: Binnen de periode van 28 dagen na baseline.

Episodes van acute respiratoire insufficiëntie worden gedefinieerd als de behoefte aan de volgende zuurstoftoevoerbronnen:

  1. High-flow neuscanule (stroomsnelheid ≥30 l/min met FiO2 ≥0,4)
  2. Niet-invasieve overdrukventilatie via neus- of gezichtsmasker of neuspluggen
  3. Endotracheale intubatie en mechanische ventilatie
  4. Extracorporale membraanoxygenatie
Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Dagen levend en vrij van invasieve mechanische ventilatie tot en met dag 28
Tijdsspanne: Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Endotracheale intubatie en mechanische ventilatie.
Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Percentage deelnemers in leven en vrij van invasieve mechanische ventilatie tot en met dag 28
Tijdsspanne: Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Endotracheale intubatie en mechanische ventilatie.
Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Percentage deelnemers in leven en ontslagen uit het ziekenhuis tot en met dag 28
Tijdsspanne: Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Deelnemers moeten in leven zijn en uit het ziekenhuis zijn ontslagen.
Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Percentage deelnemers dat na randomisatie begint met corticosteroïdtherapie voor verergering van de ziekte van COVID-19
Tijdsspanne: Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Opstarten van therapie met corticosteroïden.
Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Ernstige ongewenste voorvallen (SAE's)
Tijdsspanne: Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Aantal ernstige bijwerkingen
Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Bijwerkingen (AE's)
Tijdsspanne: Binnen de periode van 28 dagen na baseline.
Aantal graad 3 en 4 klinische en/of laboratoriumbijwerkingen
Binnen de periode van 28 dagen na baseline.

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
VERKENNEND: Verandering in Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score van baseline tot dag 7, 14, 21 en 28
Tijdsspanne: Dagen 0-7, Dagen 0-14, Dagen 0-21 en Dagen 0-28
Beoordelingsscore voor sequentieel orgaanfalen (bereik 0 [beste] tot 24 [slechtste])
Dagen 0-7, Dagen 0-14, Dagen 0-21 en Dagen 0-28
VERKENNEND: Slechtste SOFA-score van basislijn tot dag 28
Tijdsspanne: Dagen 0-28
Beoordelingsscore voor sequentieel orgaanfalen (bereik 0 [beste] tot 24 [slechtste])
Dagen 0-28
VERKENNEND: tijd van basislijn tot verbetering in één categorie met behulp van een ordinale schaal tot en met dag 28
Tijdsspanne: Dagen 0-28
Ordinale schaal zoals hierboven gedefinieerd (bereik 1 [beste] tot 8 [slechtste])
Dagen 0-28
VERKENNEND: tijd van basislijn tot verbetering in twee categorieën met behulp van een ordinale schaal tot en met dag 28
Tijdsspanne: Dagen 0-28
Ordinale schaal zoals hierboven gedefinieerd (bereik 1 [beste] tot 8 [slechtste])
Dagen 0-28
VERKENNEND: percentage deelnemers met negatieve neusuitstrijkjes voor SARS CoV2-virus
Tijdsspanne: Tot dag 14
Nasaal uitstrijkje voor SARS COV2
Tot dag 14
VERKENNEND: verandering ten opzichte van baseline in pro-inflammatoire cytokines
Tijdsspanne: Dag 0, 4, 7, 14 en 21

Pro-inflammatoire cytokines zijn betrokken bij de opwaartse regulatie van ontstekingsreacties.

Verkennende bloedserummonsters geëvalueerd door ELISA-assay, omvatten het volgende:

  • Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α),
  • Interleukine-1 bèta (IL-1B),
  • Interleukine-6 ​​(IL-6),
  • Interleukine-8 (IL-8),
  • Interleukine-10 (IL-10), en
  • granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor (GM-CSF)

Maateenheid: pg/ml
Dag 0, 4, 7, 14 en 21
VERKENNEND: verandering ten opzichte van baseline in C-reactief proteïne (CRP)
Tijdsspanne: Dag 0, 4, 7, 14 en 21

Een inflammatoire biomarker.

Meeteenheid: mg/L
Dag 0, 4, 7, 14 en 21
VERKENNEND: verandering van basislijn in Ferritin
Tijdsspanne: Dag 0, 4, 7, 14 en 21

Een inflammatoire biomarker.

Maateenheid: mcg/L
Dag 0, 4, 7, 14 en 21
VERKENNEND: verandering ten opzichte van baseline in lactaatdehydrogenase (LDH)
Tijdsspanne: Dag 0, 4, 7, 14 en 21

Een inflammatoire biomarker.

Maateenheid:U/L
Dag 0, 4, 7, 14 en 21

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Medewerkers

PPD
University of Washington
Vanderbilt University Medical Center
Implicit Bioscience

Onderzoekers

  • Studie stoel: Mark M. Wurfel, MD, PhD, University of Washington: Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine
  • Studie stoel: Thomas R. Martin, MD, University of Washington: Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

12 april 2021

Primaire voltooiing (Werkelijk)

4 februari 2022

Studie voltooiing (Werkelijk)

4 februari 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

14 mei 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

14 mei 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

18 mei 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

26 juni 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

20 juni 2023

Laatst geverifieerd

1 juni 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • DAIT COVID-19-003
  • UM1AI109565 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
  • NIAID CRMS ID#: 38756 (Andere identificatie: DAIT NIAID)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren