Effecten van postoperatieve sedatie voor endovasculaire trombectomie (POSET)

Theoretisch heeft algemene anesthesie (GA) een diepgaand potentieel voor hersenbescherming, omdat het een sedatieve status bij patiënten kan veroorzaken, het metabolisme van hersenweefsel en het zuurstofverbruik kan verminderen, neuro-excitotoxiciteit kan remmen en de kerntemperatuur van het lichaam tot op zekere hoogte kan verlagen. Al deze kenmerken wijzen erop dat GA mogelijk neurobeschermende eigenschappen bezit en gunstig zou moeten zijn voor ischemische hersenen, d.w.z. patiënten met acute ischemische beroerte (AIS).

In de klinieken is de toepassing van GA echter beperkt tijdens de intra-operatieve periode, die overeenkomt met slechts een deel van de ischemische periode, bij AIS-patiënten die een endovasculaire trombectomie (ET)-operatie ondergaan. Verschillende recente, goed opgezette RCT-onderzoeken toonden aan dat patiënten die de operatie onder GA ondergingen, na 3 maanden een gunstiger functioneel resultaat bereikten in vergelijking met degenen die de operatie zonder GA ondergingen, en het betere resultaat was voornamelijk een direct effect van GA op zich. Ondertussen is het vermeldenswaard dat, hoewel recente studies de voorkeur geven aan bepaalde potentiële voordelen van GA voor patiënten die een ET-operatie ondergaan, de beschermende effecten van GA die door deze onderzoeken aan het licht zijn gekomen, consequent zwak lijken. Waarom? We speculeren dat dit voornamelijk te wijten is aan de korte blootstellingstijd aan GA. Ongeveer 2 uur implementatie van GA tijdens de operatie is niet lang genoeg om duidelijke bescherming uit te oefenen bij zulke grote hersenbeschadiging. Idealiter zou GA een maximaal beschermingseffect bieden als de AIS-patiënten sedatie zouden kunnen krijgen zodra ze zijn gediagnosticeerd, d.w.z. vóór, tijdens en na de ET-operatie, wat praktisch onmogelijk lijkt. Meer haalbaar stellen we voor dat een langdurige blootstelling aan GA bij AIS-patiënten die ET ondergaan, die zowel ischemische als reperfusieperioden omvat, zou resulteren in aanzienlijke verbeteringen bij deze patiënten.

Daarom zijn we, gezien de veiligheid en haalbaarheid van moderne anesthesietechniek, van plan om een ​​multicenter, prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie uit te voeren om te onderzoeken of langdurige postoperatieve sedatie ten goede zou komen aan AIS-patiënten die endovasculaire thrombectomie ondergaan op hun klinische resultaten (POSET) . Patiënten die succesvolle reperfusie bereiken na ET-chirurgie onder GA zullen willekeurig worden toegewezen aan de controlegroep of postoperatieve sedatiegroep, waarbij de controlegroep onmiddellijk na de operatie zal herstellen van GA, terwijl degenen die zijn toegewezen aan de postoperatieve sedatiegroep zullen onder sedatie nog 6 uur mechanisch beademd worden vóór extubatie. De primaire uitkomstmaat is de score op de mRS ongeveer 90 dagen na randomisatie. De huidige studie kan een nieuwe therapeutische strategie bieden, die zowel praktisch als veilig is voor neuroprotectie bij AIS-patiënten.

De steekproefomvang wordt berekend op basis van de resultaten van eerdere onderzoeken en onze eerdere ervaring. We gaan ervan uit dat de verdeling van de mRS-scores 90 dagen na de operatie in de controlegroep is: 0: 4,6%; 1: 12%; 2: 10,7%; 3: 20%; 4: 19,3%; 5: 8,7%; 6: 24,7%. Voor de interventiegroep nemen we op basis van onze eerdere ervaring aan dat de common odds ratio (cOR)-waarde 1,4 is, wat overeenkomt met een verschil van 7 procentpunten tussen de patiënten in de interventiegroep die een mRS-score hebben in het bereik van 0~2 en die in de controlegroep. Na 5000 simulaties met behulp van Monte Carlo, kan een steekproefomvang van 1152 proefpersonen een vermogen van 90% opleveren.

Tussentijdse analyse wordt uitgevoerd wanneer respectievelijk 25%, 50% en 75% van de patiënten is ingeschreven. De beëindigingsregel voor efficiëntie wordt gedefinieerd door gebruik te maken van de analoge grenzen van Pocock. Drie tussentijdse analyses vergroten de steekproefomvang met 1,027, waardoor de steekproefomvang 1152×1,027=1184 wordt. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 8% is een uiteindelijke steekproefomvang van 1286 nodig, 643 per arm.

Aangezien de berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op resultaten van een eerdere studie en onze retrospectieve gegevens, om rekening te houden met de onzekerheid in verband met centrumvariantie, gebruikt deze proef een adaptief ontwerp. De steekproefomvang wordt opnieuw berekend op basis van de verzamelde gegevens wanneer 50% van de patiënten is ingeschreven.

Een onafhankelijke DSMB met onder meer een neuroloog, een anesthesioloog en een onafhankelijke methodoloog/statisticus houdt toezicht op de studie. De DSMB is van plan om twee tussentijdse analysebijeenkomsten te houden wanneer 1/3 en 2/3 gevallen de follow-up van 90 ± 7 dagen hebben voltooid, en de analyse zal het optreden van bijwerkingen per centrum en per procedure beoordelen.

Voor statistische analyse worden basislijngegevens op een geschikte manier gepresenteerd volgens behandelingstoewijzing, d.w.z. categorische variabelen en continue variabelen worden aangegeven door respectievelijk hoeveelheid (percentage) en gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (interkwartielbereik). De primaire uitkomstparameter, mRS-score 90 ± 7 dagen na de operatie, is een ordinale categorische variabele van 6 categorieën. Ordinale logistische regressie zal worden gebruikt om de ongecorrigeerde cOR en het 95%-betrouwbaarheidsinterval te schatten. De cOR en het 95%-betrouwbaarheidsinterval na correctie voor leeftijd, preoperatieve mRS-score en andere variabelen zullen ook worden geschat. De analyse van primaire uitkomsten zal worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat (ITT) principe. En ze worden ook geanalyseerd voor een gevoeligheidsanalyse volgens het per-protocol (PP) principe. Lineaire regressie of logistische regressie zal worden gebruikt om de secundaire uitkomsten te analyseren, met dezelfde aanpassingen als de primaire uitkomst. De veiligheidsgegevens worden gepresenteerd als aantal of proportie, en de RR (Risk Ratio) en het 95% betrouwbaarheidsinterval worden berekend en vergeleken tussen de groepen. Analyse van de secundaire uitkomsten en veiligheidsgegevens zal alleen worden uitgevoerd volgens het ITT-principe. Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van SAS (v9.2) of R (v4.0.2) software.