Wpływ sedacji pooperacyjnej na trombektomię wewnątrznaczyniową (POSET)

Teoretycznie znieczulenie ogólne (GA) ma głęboki potencjał ochrony mózgu, ponieważ może wywoływać u pacjentów stan uspokajający, zmniejszać metabolizm tkanki mózgowej i zużycie tlenu, hamować neuroekscytotoksyczność i obniżać do pewnego stopnia temperaturę ciała. Wszystkie te cechy wskazują, że GA może posiadać właściwości neuroochronne i powinien być korzystny dla niedokrwionego mózgu, tj. pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym (AIS).

Jednak w klinikach zastosowanie GA jest ograniczone w okresie śródoperacyjnym, który odpowiada tylko części okresu niedokrwienia u pacjentów z AIS poddawanych zabiegom trombektomii wewnątrznaczyniowej (ET). Kilka niedawno dobrze zaprojektowanych badań RCT wykazało, że pacjenci, którzy przeszli operację z GA, osiągnęli korzystniejsze wyniki funkcjonalne po 3 miesiącach w porównaniu z tymi, którzy przeszli operację bez GA, a lepszy wynik był głównie bezpośrednim efektem GA per se. Tymczasem warto zauważyć, że chociaż ostatnie badania wykazują tendencję do faworyzowania pewnych potencjalnych korzyści GA dla pacjentów poddawanych operacji ET, ochronne działanie GA odkryte w tych badaniach wydaje się konsekwentnie słabe. Dlaczego? Spekulujemy, że wynika to głównie z krótkiego czasu ekspozycji na GA. Około 2 godzinne wdrożenie GA podczas operacji to zdecydowanie za mało, aby zapewnić oczywistą ochronę przy tak dużym uszkodzeniu mózgu. Idealnie byłoby, gdyby GA zapewniało maksymalny efekt ochronny, gdyby pacjenci z AIS mogli otrzymać sedację po zdiagnozowaniu, tj. przed, w trakcie i po operacji ET, co wydaje się praktycznie niemożliwe. Bardziej realnie sugerujemy, że przedłużona ekspozycja na GA u pacjentów z AIS poddawanych ET, która obejmuje zarówno okresy niedokrwienia, jak i reperfuzji, spowodowałaby znaczną poprawę u tych pacjentów.

Dlatego też, biorąc pod uwagę bezpieczeństwo i wykonalność nowoczesnych technik anestezjologicznych, zamierzamy przeprowadzić wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne w celu zbadania, czy przedłużona sedacja pooperacyjna przyniosłaby korzyści pacjentom z AIS poddawanym zabiegowi trombektomii wewnątrznaczyniowej (POSET) . Pacjenci, u których uzyskano skuteczną reperfuzję po operacji ET w ramach GA, zostaną losowo przydzieleni do grupy kontrolnej lub grupy sedacji pooperacyjnej, w której grupa kontrolna wyzdrowieje z GA natychmiast po operacji, podczas gdy pacjenci przydzieleni do grupy sedacji pooperacyjnej będą otrzymać wentylację mechaniczną w sedacji przez kolejne 6 godzin przed ekstubacją. Pierwszorzędowym wynikiem jest wynik w mRS po około 90 dniach od randomizacji. Obecne badanie może dostarczyć nowej strategii terapeutycznej, która jest zarówno praktyczna, jak i bezpieczna dla neuroprotekcji u pacjentów z AIS.

Liczebność próby jest obliczana na podstawie wyników poprzednich badań i naszego wcześniejszego doświadczenia. Przyjmujemy rozkład wyników mRS po 90 dniach od operacji w grupie kontrolnej: 0: 4,6%; 1: 12%; 2: 10,7%; 3: 20%; 4: 19,3%; 5: 8,7%; 6: 24,7%. W przypadku grupy interwencyjnej, na podstawie naszych wcześniejszych doświadczeń, zakładamy, że wartość wspólnego ilorazu szans (cOR) wynosi 1,4, co odpowiada różnicy 7 punktów procentowych między pacjentami w grupie interwencyjnej, którzy mają wynik mRS w zakresie 0~2 i te z grupy kontrolnej. Po 5000 symulacji z użyciem metody Monte Carlo próba licząca 1152 osób może zapewnić moc 90%.

Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona, gdy odpowiednio 25%, 50% i 75% pacjentów zostanie włączonych do badania. Reguła zakończenia dla wydajności jest zdefiniowana przy użyciu analogowych granic Pococka. Trzy pośrednie analizy zwiększą wielkość próby o 1,027, co daje wielkość próby 1152×1,027=1184. Biorąc pod uwagę 8% wskaźnik rezygnacji, ostateczna wielkość próby wynosi 1286, po 643 na ramię.

Ponieważ obliczenie wielkości próby opiera się na wynikach z poprzedniego badania i naszych danych retrospektywnych, aby uwzględnić niepewność związaną z wariancją centrum, w tej próbie zastosowano projekt adaptacyjny. Wielkość próby zostanie ponownie obliczona na podstawie gromadzonych danych, gdy 50% pacjentów zostanie włączonych.

Badanie monitoruje niezależna DSMB, w skład której wchodzą neurolog, anestezjolog i niezależny metodolog/statystyk. DSMB planuje zorganizować dwa pośrednie spotkania analityczne, gdy 1/3 i 2/3 przypadków zakończy 90 ± 7-dniową obserwację, a analiza oceni występowanie zdarzeń niepożądanych według ośrodka i procedury.

W przypadku analizy statystycznej dane wyjściowe są prezentowane zgodnie z przydziałem leczenia w odpowiedni sposób, tj. zmienne kategorialne i zmienne ciągłe są wskazywane odpowiednio przez ilość (procent) i średnią ± odchylenie standardowe lub medianę (przedział międzykwartylowy). Pierwszorzędowy parametr wyniku, wynik mRS po 90 ± 7 dniach od operacji, jest porządkową zmienną kategoryczną obejmującą 6 kategorii. Porządkowa regresja logistyczna zostanie wykorzystana do oszacowania nieskorygowanego cOR i jego 95% przedziału ufności. Oszacowany zostanie również współczynnik cOR i jego 95% przedział ufności po dostosowaniu do wieku, przedoperacyjnego wyniku mRS i innych zmiennych. Analiza głównych wyników zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia (ITT). Zostaną one również przeanalizowane pod kątem analizy wrażliwości zgodnie z zasadą per-protocol (PP). Do analizy wyników drugorzędnych zostanie wykorzystana regresja liniowa lub regresja logistyczna, z takimi samymi poprawkami jak wynik główny. Dane dotyczące bezpieczeństwa zostaną przedstawione jako liczby lub proporcje, a RR (współczynnik ryzyka) i 95% przedział ufności zostaną obliczone i porównane między grupami. Analiza drugorzędowych wyników i danych dotyczących bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona wyłącznie zgodnie z zasadą ITT. Cała analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SAS (v9.2) lub R (v4.0.2).