Effekter af postoperativ sedation for endovaskulær trombektomi (POSET)

Teoretisk set har generel anæstesi (GA) et dybt hjernebeskyttelsespotentiale, fordi det kan inducere en beroligende status hos patienter, reducere hjernevævsmetabolisme og iltforbrug, hæmme neuro-excitotoksicitet og sænke kernelegemetemperaturen til en vis grad. Alle disse egenskaber indikerer, at GA kan have neurobeskyttende egenskaber og bør være gavnlig for iskæmisk hjerne, dvs. patienter med akut iskæmisk slagtilfælde (AIS).

I klinikkerne er anvendelsen af ​​GA dog begrænset i den intraoperative periode, hvilket kun svarer til en del af den iskæmiske periode, hos AIS-patienter, der gennemgår endovaskulær trombektomi (ET). Adskillige nylige veldesignede RCT-studier viste, at patienter, der gennemgik operationen under GA, opnåede et mere gunstigt funktionelt udfald efter 3 måneder sammenlignet med dem, der fik operationen uden GA, og det bedre resultat var hovedsageligt en direkte effekt af GA i sig selv. I mellemtiden er det værd at bemærke, at selvom nyere undersøgelser har tendens til at favorisere visse potentielle fordele ved GA for patienter, der gennemgår ET-kirurgi, virker de beskyttende virkninger af GA afdækket af disse forsøg konsekvent svage. Hvorfor? Vi spekulerer i, at dette primært skyldes den korte eksponeringstid for GA. Omkring 2 timers implementering af GA under operationen er ikke lang nok til at yde åbenlys beskyttelse ved så store hjerneskader. Ideelt set ville GA give maksimal beskyttelseseffekt, hvis AIS-patienterne kunne modtage sedation, når de først er diagnosticeret, dvs. før, under og efter ET-operationen, hvilket synes praktisk umuligt. Mere gennemførligt foreslår vi, at en langvarig eksponering for GA hos AIS-patienter, der gennemgår ET, som omfatter både iskæmiske og reperfusionsperioder, ville resultere i betydelige forbedringer hos disse patienter.

I betragtning af sikkerheden og gennemførligheden af ​​moderne anæstesiteknik agter vi derfor at udføre et multicenter, prospektivt, randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg for at undersøge, om forlænget postoperativ sedation ville gavne AIS-patienter, der gennemgår endovaskulær trombektomi på deres kliniske resultater (POSET) . Patienter, som opnår succesfuld reperfusion efter ET-kirurgi under GA, vil blive tilfældigt tildelt kontrolgruppe eller postoperativ sedationsgruppe, hvor kontrolgruppen vil komme sig fra GA umiddelbart efter operationen, hvorimod de, der tildeles den postoperative sedationsgruppe, modtage mekanisk ventilation under sedation i yderligere 6 timer før ekstubation. Det primære resultat er scoren på mRS omkring 90 dage efter randomisering. Den nuværende undersøgelse kan give en ny terapeutisk strategi, som er både praktisk og sikker til neurobeskyttelse hos AIS-patienter.

Prøvestørrelsen er beregnet i henhold til resultaterne af tidligere undersøgelser og vores tidligere erfaringer. Vi antager, at fordelingen af ​​mRS-score 90 dage efter operationen i kontrolgruppen er: 0: 4,6%; 1: 12%; 2: 10,7%; 3: 20%; 4: 19,3%; 5: 8,7%; 6: 24,7%. For interventionsgruppen antager vi ud fra vores tidligere erfaringer, at den fælles odds ratio (cOR) værdi er 1,4, hvilket svarer til en forskel på 7 procentpoint mellem de patienter i interventionsgruppen, der har en mRS-score i intervallet fra 0~2 og dem i kontrolgruppen. Efter 5000 ganges simulering med Monte Carlo kan en prøvestørrelse på 1152 forsøgspersoner give en styrke på 90 %.

Interimanalyse vil blive gennemført, når henholdsvis 25 %, 50 % og 75 % af patienterne er indskrevet. Opsigelsesreglen for effektivitet defineres ved at bruge Pococks analoge grænser. Tre foreløbige analyser vil øge prøvestørrelsen med 1,027, hvilket gør prøvestørrelsen 1152×1,027=1184. Under hensyntagen til en frafaldsrate på 8 % er der behov for en endelig stikprøvestørrelse på 1286, 643 pr. arm.

Da prøvestørrelsesberegningen er baseret på resultater fra en tidligere undersøgelse og vores retrospektive data for at tage højde for usikkerhed forbundet med centervarians, bruger dette forsøg et adaptivt design. Prøvestørrelsen vil blive genberegnet baseret på de akkumulerende data, når 50 % af patienterne er blevet indskrevet.

En uafhængig DSMB, som omfatter en neurolog, en anæstesiolog og en uafhængig metodolog/statistiker, overvåger forsøget. DSMB planlægger at afholde to foreløbige analysemøder, når 1/3 og 2/3 sager har afsluttet de 90±7 dages opfølgning, og analysen vil vurdere forekomsten af ​​uønskede hændelser efter center og procedure.

Til statistisk analyse præsenteres baseline data i henhold til behandlingsallokering på en passende måde, dvs. kategoriske variable og kontinuerte variable er angivet med henholdsvis mængde (procent) og middel ± standardafvigelse eller median (interkvartilområde). Den primære udfaldsparameter, mRS-score ved 90±7 dage efter operationen, er en ordinal kategorisk variabel af 6 kategorier. Ordinal logistisk regression vil blive brugt til at estimere den ujusterede cOR og dens 95 % konfidensinterval. COR og dets 95 % konfidensinterval efter justering med alder, præoperativ mRS-score og andre variabler vil også blive estimeret. Analysen af ​​primære resultater vil blive udført i henhold til intention-to-treat (ITT) princippet. Og de vil også blive analyseret for en følsomhedsanalyse i henhold til per-protokol (PP) princippet. Lineær regression eller logistisk regression vil blive brugt til at analysere de sekundære resultater, med de samme justeringer som det primære resultat. Sikkerhedsdataene vil blive præsenteret som antal eller proportioner, og RR (Risk Ratio) og 95 % konfidensintervallet vil blive beregnet og sammenlignet mellem grupperne. Analyse af de sekundære resultater og sikkerhedsdata vil kun blive udført i henhold til ITT-princippet. Al den statistiske analyse vil blive udført ved hjælp af SAS (v9.2) eller R (v4.0.2) software.