Auswirkungen der postoperativen Sedierung bei endovaskulärer Thrombektomie (POSET)

Theoretisch hat die Vollnarkose (GA) ein tiefgreifendes Potenzial zum Schutz des Gehirns, da sie bei Patienten einen sedativen Status herbeiführen, den Stoffwechsel des Gehirngewebes und den Sauerstoffverbrauch reduzieren, die Neuroexzitotoxizität hemmen und die Körperkerntemperatur bis zu einem gewissen Grad senken kann. Alle diese Merkmale weisen darauf hin, dass GA neuroprotektive Eigenschaften besitzen kann und für ischämisches Gehirn, d. h. Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall (AIS), von Vorteil sein sollte.

In den Kliniken ist die Anwendung von GA jedoch in der intraoperativen Phase begrenzt, die nur einem Teil der ischämischen Phase bei AIS-Patienten entspricht, die sich einer endovaskulären Thrombektomie (ET)-Operation unterziehen. Mehrere kürzlich gut konzipierte RCT-Studien zeigten, dass Patienten, die sich der Operation unter GA unterzogen, nach 3 Monaten günstigere funktionelle Ergebnisse erzielten als diejenigen, die die Operation ohne GA erhielten, und das bessere Ergebnis hauptsächlich eine direkte Wirkung von GA per se war. In der Zwischenzeit ist anzumerken, dass, obwohl neuere Studien bestimmte potenzielle Vorteile von GA für Patienten begünstigen, die sich einer ET-Operation unterziehen, die durch diese Studien aufgedeckten Schutzwirkungen von GA durchweg schwach erscheinen. Warum? Wir vermuten, dass dies hauptsächlich auf die kurze Expositionszeit gegenüber GA zurückzuführen ist. Eine etwa 2-stündige Anwendung von GA während der Operation ist nicht lang genug, um einen offensichtlichen Schutz bei solch großen Hirnschäden auszuüben. Idealerweise würde GA eine maximale Schutzwirkung bieten, wenn die AIS-Patienten nach der Diagnose, d. h. vor, während und nach der ET-Operation, sediert werden könnten, was praktisch unmöglich erscheint. Wir schlagen eher vor, dass eine längere Exposition gegenüber GA bei AIS-Patienten, die sich einer ET unterziehen, die sowohl ischämische als auch Reperfusionsperioden umfasst, zu erheblichen Verbesserungen bei diesen Patienten führen würde.

Unter Berücksichtigung der Sicherheit und Durchführbarkeit moderner Anästhesietechniken beabsichtigen wir daher, eine multizentrische, prospektive, randomisierte, kontrollierte klinische Studie durchzuführen, um zu untersuchen, ob eine verlängerte postoperative Sedierung AIS-Patienten, die sich einer endovaskulären Thrombektomie unterziehen, hinsichtlich ihrer klinischen Ergebnisse (POSET) zugute kommen würde. . Patienten, die nach einer ET-Operation unter GA eine erfolgreiche Reperfusion erreichen, werden nach dem Zufallsprinzip der Kontrollgruppe oder der postoperativen Sedierungsgruppe zugeordnet, in der sich die Kontrollgruppe unmittelbar nach der Operation von der GA erholt, während diejenigen, die der postoperativen Sedierungsgruppe zugeordnet sind, dies tun werden mechanische Beatmung unter Sedierung für weitere 6 Stunden vor der Extubation erhalten. Das primäre Ergebnis ist der Wert auf dem mRS etwa 90 Tage nach der Randomisierung. Die aktuelle Studie könnte eine neue therapeutische Strategie liefern, die sowohl praktisch als auch sicher für die Neuroprotektion bei AIS-Patienten ist.

Die Stichprobengröße wird gemäß den Ergebnissen früherer Studien und unserer bisherigen Erfahrung berechnet. Wir gehen davon aus, dass die Verteilung der mRS-Scores 90 Tage nach der Operation in der Kontrollgruppe wie folgt ist: 0: 4,6 %; 1: 12 %; 2: 10,7 %; 3: 20 %; 4: 19,3 %; 5: 8,7 %; 6: 24,7 %. Für die Interventionsgruppe gehen wir aufgrund unserer bisherigen Erfahrungen von einem Common Odds Ratio (cOR)-Wert von 1,4 aus, was einer Differenz von 7 Prozentpunkten zwischen den Patienten der Interventionsgruppe mit einem mRS-Score im Bereich von entspricht 0~2 und diejenigen in der Kontrollgruppe. Nach 5000 Simulationen mit Monte Carlo kann eine Stichprobengröße von 1152 Probanden eine Power von 90 % liefern.

Eine Zwischenanalyse wird durchgeführt, wenn 25 %, 50 % bzw. 75 % der Patienten aufgenommen wurden. Die Beendigungsregel für die Effizienz wird durch Verwendung der Pocock-Analoggrenzen definiert. Durch drei Zwischenanalysen wird die Stichprobengröße um 1,027 erhöht, sodass die Stichprobengröße 1152 × 1,027 = 1184 beträgt. Unter Berücksichtigung einer Abbrecherquote von 8 % wird eine endgültige Stichprobengröße von 1286 benötigt, 643 pro Arm.

Da die Berechnung der Stichprobengröße auf Ergebnissen aus einer früheren Studie und unseren retrospektiven Daten basiert, verwendet diese Studie ein adaptives Design, um die mit der Zentrumsvarianz verbundene Unsicherheit zu berücksichtigen. Die Stichprobengröße wird basierend auf den gesammelten Daten neu berechnet, wenn 50 % der Patienten aufgenommen wurden.

Ein unabhängiger DSMB, dem ein Neurologe, ein Anästhesist und ein unabhängiger Methodiker/Statistiker angehören, überwacht die Studie. Das DSMB plant, zwei Zwischenanalysesitzungen abzuhalten, wenn 1/3 und 2/3 der Fälle die 90 ± 7-tägige Nachbeobachtung abgeschlossen haben, und die Analyse wird das Auftreten unerwünschter Ereignisse nach Zentrum und Verfahren bewerten.

Für die statistische Analyse werden Ausgangsdaten entsprechend der Behandlungszuordnung in geeigneter Weise dargestellt, d. h. kategoriale Variablen und kontinuierliche Variablen werden nach Menge (Prozent) und Mittelwert ± Standardabweichung bzw. Median (Interquartilsabstand) angegeben. Der primäre Ergebnisparameter, der mRS-Score 90 ± 7 Tage nach der Operation, ist eine ordinale kategoriale Variable mit 6 Kategorien. Die ordinale logistische Regression wird verwendet, um das unbereinigte cOR und sein 95 %-Konfidenzintervall zu schätzen. Der cOR und sein 95%-Konfidenzintervall nach Adjustierung mit Alter, präoperativem mRS-Score und anderen Variablen werden ebenfalls geschätzt. Die Analyse der primären Endpunkte erfolgt nach dem Intention-to-treat (ITT)-Prinzip. Und sie werden auch für eine Sensitivitätsanalyse nach dem Per-Protocol (PP)-Prinzip analysiert. Lineare Regression oder logistische Regression wird verwendet, um die sekundären Ergebnisse zu analysieren, mit denselben Anpassungen wie für das primäre Ergebnis. Die Sicherheitsdaten werden als Anzahl oder Anteil dargestellt, und das RR (Risikoverhältnis) und das 95 %-Konfidenzintervall werden berechnet und zwischen den Gruppen verglichen. Die Analyse der sekundären Endpunkte und Sicherheitsdaten wird nur nach dem ITT-Prinzip durchgeführt. Die gesamte statistische Analyse wird mit der Software SAS (v9.2) oder R (v4.0.2) durchgeführt.