Veiligheid en werkzaamheid van dapansutrile voor de behandeling van matige COVID-19-symptomen en bewijs van Early Cytokine Release Syndrome

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 jaar;
2. SARS-CoV-2-positief, bevestigd door een door de Food and Drug Administration (FDA) of European Medicines Agency (EMA) geautoriseerde COVID-19-test ≤ 7 dagen voorafgaand aan randomisatie;
3. Minder dan of gelijk aan 7 dagen vanaf het eerste symptoom tot randomisatie;

4. Proefpersonen met matige COVID-19 in overeenstemming met de definitie van "matig" zoals uiteengezet in de FDA-richtlijn voor de industrie van februari 2021: COVID-19: geneesmiddelen en biologische producten ontwikkelen voor behandeling of

   Preventie (FDA, 2021) die bij de screening/basislijn/dag 1 bezoek:

   1. koorts heeft gevoeld in de afgelopen 24 uur,
   2. een SpO2 > 93% hebben op kamerlucht op zeeniveau tijdens het zitten, en
   3. voldoen aan ten minste een van de volgende criteria: i). Ademhalingsfrequentie: ≥ 20 ademhalingen/minuut, wanneer de proefpersoon zit, ii). SpO2: ≤ 96% op kamerlucht op zeeniveau, wanneer de proefpersoon zit, iii). Kortademigheid: bij inspanning, geen zuurstof nodig, of vi). Hartslag: ≥ 90 slagen/minuut, wanneer de proefpersoon zit;

5. Als aan alle criteria in opname 4c is voldaan, moet de proefpersoon ten minste één van de volgende risicovolle aandoeningen hebben waarvan bekend is dat ze een onderliggend verhoogd niveau van cytokineproductie hebben; anders moet aan ten minste twee van deze risicovolle voorwaarden worden voldaan:

   1. 70 jaar of ouder,
   2. Obesitas (BMI ≥ 30 kg/m2),
   3. suikerziekte (type 1 of 2),
   4. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als diastolisch > 100 mm Hg en/of systolisch > 150 mm Hg zonder bestaande antihypertensiva. Als de proefpersoon op het moment van de screening antihypertensiva gebruikt en de diastolische of systolische waarden verhoogd zijn, kan de proefpersoon worden ingeschreven na overleg met de medische monitor,
   5. Bekende luchtwegaandoeningen (waaronder astma of chronische obstructieve longziekte [COPD]),
   6. Bekend hartfalen (let op: personen met New York Heart Association klasse IV congestief hartfalen kunnen niet worden ingeschreven volgens uitsluitingscriterium 4), of
   7. Bekende hartziekte;
6. Plasma-CRP-niveau moet worden verzameld bij screening/baseline/bezoek op dag 1;
7. Aanvaardbare algemene medische toestand om veilig te worden ingeschreven in en het onderzoek te voltooien (met specifieke aandacht voor cardiovasculaire, nier- en leveraandoeningen) naar de mening van de onderzoeker;
8. Vaardigheid om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van enige studiegerelateerde procedures, en het vermogen naar de mening van de onderzoeker om alle vereisten van de studie te begrijpen en na te leven, waaronder het onthouden van het gebruik van verboden medicijnen.
9. Proefpersoon moet ten minste matige symptomen vertonen, gebaseerd op het hebben van symptomen in de voorgaande 24 uur die onaangenaam waren en de dagelijkse activiteiten belemmerden of een andere behandeling dan het onderzoeksgeneesmiddel nodig hadden en ten minste één van de volgende symptomen hebben: hoesten; vermoeidheid; spierpijn; diarree; braken; misselijkheid; hoofdpijn; keelpijn; verstopte neus; rinorroe; verlies van smaak; verlies van geur; flauwvallen; of koude rillingen, rillingen en/of zweten.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen die zwanger kunnen worden, of mannen van wie de seksuele partner(s) een vrouw is die zwanger kan worden, die:

   1. Zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden (inclusief het gebruik van vruchtbaarheidsmiddelen) tijdens het onderzoek;
   2. Zijn verpleging (alleen vrouwelijke proefpersonen);
   3. Geen acceptabele, zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken totdat alle vervolgprocedures zijn voltooid.
2. Bewijs van reeds bestaand of nieuw ontstaan ​​van orgaanfalen;
3. Bewijs van matige gelijktijdige ziekte van het zenuwstelsel, nieren, endocriene of gastro-intestinale aandoeningen, niet gerelateerd aan COVID-19 zoals bepaald door de onderzoeker;
4. Bewijs van hart- en vaatziekten met significante aritmie, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse IV), onstabiele angina pectoris, cor pulmonale of symptomatische pericardiale effusie, niet gerelateerd aan COVID-19 zoals bepaald door de onderzoeker;
5. Vereist gebruik van vasoactieve medicijnondersteuning;
6. Geschiedenis van een myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan de screening/baseline/dag 1-bezoek;
7. Bewijs van huidige leverziekte, niet gerelateerd aan COVID-19 zoals bepaald door de onderzoeker;

8. Voorgeschiedenis of bewijs van actieve tuberculose (tbc)-infectie bij screening/baseline/dag 1 bezoek of een van de risicofactoren voor tuberculose, zoals maar niet beperkt tot:

   1. Geschiedenis van een van de volgende: verblijf in een gemeenschappelijke omgeving (bijv. gevangenis of gevangenis, opvangcentrum voor daklozen of instelling voor chronische zorg), middelenmisbruik (bijv. injectie of niet-injectie), gezondheidswerkers met onbeschermde blootstelling aan proefpersonen die een hoog risico lopen op tuberculose of patiënten met tuberculose voordat de patiënt is geïdentificeerd en de voorzorgsmaatregelen in de lucht zijn genomen of
   2. Nauw contact (d.w.z. gedurende een langere periode (dagen of weken, niet minuten of uren) dezelfde luchtruimte delen in een huishouden of andere afgesloten omgeving) met een persoon met actieve longtuberculose in de afgelopen 12 maanden.
9. Geschiedenis van of momenteel actieve primaire of secundaire immunodeficiëntie;
10. Verleden of huidige behoefte aan zuurstof (bijv. neuscanule, proning, mechanische ventilatie en/of aanvullende zuurstof).

11. Gebruik van verboden gelijktijdige medicatie/therapieën boven het gedefinieerde of geplande gebruik van gelijktijdige medicatie/therapieën tijdens de

    Behandelperiode, met inbegrip van specifiek:

    1. gebruik van ibuprofen of diclofenac
    2. gebruik van colchicine
    3. gebruik van systemische steroïden binnen 30 dagen na randomisatie
    4. gebruik van januskinaseremmers (JAK-remmers).
    5. gebruik van off-label middelen (bijv. hydroxychloroquine, remdesivir, dexamethason) en biologische en orale anti-cytokinemiddelen (bijv. huidige behandeling met adalimumab, infliximab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol, tocilizumab, sarilumab, anakinra, canakinumab, rilonacept, baricitinib, tofacitinib of upadacitinib);

    Opmerking: tijdens de behandelingsperiode kan een patiënt voldoen aan de criteria voor een door de FDA goedgekeurde behandeling specifiek voor COVID-19 (bijv. remdesivir). In deze situatie dienen de onderzoeker en medische monitor te overleggen en de meest geschikte beslissing voor de patiënt te nemen. Indien mogelijk heeft de patiënt de voorkeur om de 14 dagen van dosering af te ronden alvorens de 2e behandeling toe te voegen. Als dat niet mogelijk is, zou de patiënt er de voorkeur aan geven de 14 dagen op dapansutrile voort te zetten en alle studiegerelateerde bezoeken af ​​te ronden.

12. Bekende voorgeschiedenis van nierinsufficiëntie (bijv. berekende glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] < 45 ml/min);
13. Bewijs van een kwaadaardige ziekte of maligniteiten gediagnosticeerd in de afgelopen 5 jaar (behalve lokaal basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix uteri dat is uitgesneden en genezen);
14. Voorgeschiedenis van infectie of bekende actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV);
15. Alle andere bijkomende medische of psychiatrische aandoeningen, ziekten of eerdere operaties die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ervan zouden weerhouden om veilig deel te nemen aan het onderzoek en/of om de protocolvereisten te voltooien;
16. Personen die de afgelopen 30 dagen in een instelling voor chronische zorg zijn geweest;
17. Personen die in de gevangenis zitten;
18. Deelname aan een klinische proef en/of gebruik van een onderzoeksproduct binnen de onmiddellijke periode van 30 dagen voorafgaand aan de screening/baseline//dag 1-bezoek; of ontvangstbewijs voorafgaand aan Screening/Baseline/Dag 1 Bezoek of van plan om tijdens de proef een COVID-19-vaccinatie te ontvangen.