A Dapansutrile biztonságossága és hatékonysága a mérsékelt COVID-19 tüneteinek kezelésében és a korai citokin felszabadulási szindróma bizonyítékai

Bevételi kritériumok:

1. Férfi és női alanyok ≥ 18 évesek;
2. SARS-CoV-2-pozitív, amelyet az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) vagy az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) által engedélyezett COVID-19 teszt igazolt ≤ 7 nappal a randomizálás előtt;
3. Kevesebb, mint 7 nap az első tünet megjelenésétől a randomizálásig;

4. Mérsékelt COVID-19-ben szenvedő alanyok, amelyek megfelelnek a „mérsékelt” definíciónak, amelyet az FDA 2021. februári iparági iránymutatása tartalmaz: COVID-19: Gyógyszerek és biológiai termékek fejlesztése kezelésre vagy

   Megelőzés (FDA, 2021), aki a szűrés/alaphelyzet/1. napi látogatáson:

   1. lázas volt az elmúlt 24 órában,
   2. a szoba levegőjének SpO2-értéke > 93% tengerszinten ülve, és
   3. megfelel az alábbi kritériumok legalább egyikének: i). Légzési frekvencia: ≥ 20 légzés/perc, ha az alany ül, ii). SpO2: ≤ 96% a szobalevegőn tengerszinten, ha az alany ül, iii). Légszomj: megerőltetéskor, oxigént nem igényel, vagy vi). Pulzusszám: ≥ 90 ütés/perc, ha az alany ül;

5. Ha a 4c besorolásban szereplő összes kritérium teljesül, az alanynak rendelkeznie kell az alábbi magas kockázatú állapotok legalább egyikével, amelyekről ismert, hogy megnövekedett citokintermelési szint áll mögötte; ellenkező esetben a következő magas kockázatú feltételek közül legalább kettőnek teljesülnie kell:

   1. 70 éves vagy idősebb,
   2. elhízás (BMI ≥ 30 kg/m2),
   3. cukorbetegség (1-es vagy 2-es típusú),
   4. Nem kontrollált magas vérnyomás, a diasztolés > 100 Hgmm és/vagy a szisztolés > 150 Hgmm, jelenlegi vérnyomáscsökkentő gyógyszerek nélkül. A szűrés időpontjában, ha az alany vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek)et szed, és a diasztolés vagy a szisztolés ráta emelkedett, az alany az orvosi monitorral történt egyeztetést követően bejegyezhető,
   5. Ismert légúti betegség (beleértve az asztmát vagy a krónikus obstruktív tüdőbetegséget [COPD]),
   6. Ismert szívelégtelenség (megjegyzés: a New York Heart Association IV. osztályú pangásos szívelégtelenségben szenvedő alanyok nem vehetők fel a 4. kizárási feltétel alapján), vagy
   7. Ismert koszorúér-betegség;
6. A plazma CRP-szintjét a szűrés/alapvonal/1. napi vizit alkalmával kell gyűjteni;
7. Elfogadható általános egészségügyi állapot a vizsgálatba való biztonságos felvételhez és a vizsgálat befejezéséhez (különös tekintettel a szív- és érrendszeri, vese- és májbetegségekre), a vizsgáló véleménye szerint;
8. Képes írásos, tájékozott beleegyezést adni a vizsgálattal kapcsolatos eljárások megkezdése előtt, és a Vizsgáló véleménye szerint képes megérteni és betartani a vizsgálat összes követelményét, beleértve a tiltott gyógyszerek alkalmazásától való tartózkodást.
9. Az alanynak legalább mérsékelt tünetet kell mutatnia, amely azon alapul, hogy az előző 24 órában olyan tünetei voltak, amelyek kellemetlenek voltak, és zavarták a napi tevékenységet, vagy a vizsgálati gyógyszertől eltérő kezelést igényeltek, és az alábbi tünetek közül legalább az egyikkel rendelkezik: köhögés; fáradtság; myalgia; hasmenés; hányás; hányinger; fejfájás; torokfájás; orrdugulás; rinorrhoea; az ízérzés elvesztése; a szaglás elvesztése; ájulás; vagy hidegrázás, hidegrázás és/vagy izzadás.

Kizárási kritériumok:

1. Fogamzóképes nők vagy férfiak, akiknek szexuális partnere/partnerei fogamzóképes korú nő, akik:

   1. Terhes vagy teherbe esni (beleértve a termékenységi szerek használatát is) a vizsgálat során;
   2. Ápolnak (csak női alanyok);
   3. Nem használnak elfogadható, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert, amíg az összes nyomon követési eljárást be nem fejezik.
2. A már meglévő vagy újonnan kialakuló szervi elégtelenség bizonyítéka;
3. Mérsékelt egyidejű idegrendszeri, vese-, endokrin- vagy gyomor-bélrendszeri betegség bizonyítéka, amely nem kapcsolódik a COVID-19-hez, a vizsgáló megállapítása szerint;
4. Jelentős szívritmuszavarral, pangásos szívelégtelenséggel (New York Heart Association IV. osztály), instabil anginával, cor pulmonale-vel vagy szimptómás szívburok effúzióval járó, a COVID-19-hez nem kapcsolódó szív- és érrendszeri betegség bizonyítéka, a vizsgáló megállapítása szerint;
5. Vasoaktív gyógyszertámogatás szükséges alkalmazása;
6. Szívinfarktus a kórtörténetben a szűrést megelőző 6 hónapban/alapállapot/1. napi vizit;
7. A vizsgáló által megállapított, a COVID-19-hez nem kapcsolódó jelenlegi májbetegség bizonyítéka;

8. Aktív tuberkulózis (TB) fertőzés anamnézisében vagy bizonyítékaiban a szűrés/alapállapot/1. nap látogatása során, vagy a tuberkulózis egyik kockázati tényezője, mint például, de nem kizárólagosan vagy kizárólag:

   1. A következők bármelyikének előzménye: lakóhely egy közösségben (pl. börtönben vagy börtönben, hajléktalanszállón vagy krónikus gondozási intézményben), kábítószerrel való visszaélés (pl. injekció vagy nem injekció), egészségügyi dolgozók, akik védekezés nélkül vannak kitéve olyan alanyoknak, akik magas a tbc kockázatának kitéve vagy a tbc-ben szenvedő alanyoknál az alany azonosítása és megfelelő levegőben történő óvintézkedések elvégzése előtt, vagy
   2. Szoros kapcsolat (azaz ugyanazon a légteren egy háztartásban vagy más zárt környezetben huzamosabb ideig (napokig vagy hetekig, nem percekig vagy órákig) megosztani) olyan személlyel, aki az elmúlt 12 hónapban aktív tüdőtBC-betegségben szenved.
9. A kórtörténetben vagy jelenleg aktív elsődleges vagy másodlagos immunhiány;
10. Múltbeli vagy jelenlegi oxigénigény (pl. orrkanül, kihajlás, gépi lélegeztetés és/vagy kiegészítő oxigén).

11. Bármilyen tiltott egyidejű gyógyszer/terápia alkalmazása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek/terápiák meghatározott vagy tervezett használatához képest

    A kezelési időszak, beleértve különösen:

    1. ibuprofén vagy diklofenak alkalmazása
    2. kolhicin használata
    3. szisztémás szteroidok alkalmazása a randomizálást követő 30 napon belül
    4. janus kináz (JAK) gátlók alkalmazása
    5. nem jelölt szerek (pl. hidroxiklorokin, remdesivir, dexametazon) és biológiai és orális anticitokin szerek (pl. jelenlegi kezelés adalimumabbal, infliximabbal, etanercepttel, golimumabbal, certolizumab pegol, tocilizumab, akinnakzarumab, canalonnaksarumab, canalonnaksarumab, baricitinib, tofacitinib vagy upadacitinib);

    Megjegyzés: A kezelési időszak alatt a páciens teljesítheti az FDA által kifejezetten a COVID-19-re jóváhagyott kezelés kritériumait (pl. remdesivir). Ebben a helyzetben a vizsgálónak és az orvosi monitornak tanácskoznia kell, és meg kell hoznia a páciens számára legmegfelelőbb döntést. Ha lehetséges, előnyben kell részesíteni, hogy a beteg a 14 napos adagolást befejezze a 2. kezelés hozzáadása előtt. Ha ez nem lehetséges, a páciens előnyben részesítené a 14 napos dapansutril kezelést, és az összes vizsgálattal kapcsolatos látogatást.

12. Ismert vesekárosodás a kórtörténetben (pl. számított glomeruláris filtrációs ráta [GFR] < 45 ml/perc);
13. Rosszindulatú betegség vagy az elmúlt 5 évben diagnosztizált rosszindulatú daganatok bizonyítéka (kivéve a bőr helyi bazális vagy laphámsejtes karcinómáját vagy a méhnyak in situ karcinómáját, amelyet kimetszett és gyógyítottak);
14. Humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) által okozott fertőzés anamnézisében vagy ismert aktív fertőzése;
15. Bármilyen más egyidejűleg fennálló egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, betegség vagy korábbi műtét, amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozná a vizsgálati alanyt a vizsgálatban való biztonságos részvételben és/vagy a protokollkövetelmények teljesítésében;
16. Olyan személyek, akik az elmúlt 30 napban krónikus gondozási intézményben voltak;
17. bebörtönzött egyének;
18. Részvétel bármely klinikai vizsgálatban és/vagy bármely vizsgálati készítmény felhasználása a Szűrés/Alapállapot//1. napi látogatás előtti közvetlen 30 napos időszakban; vagy átvételi elismervény a Szűrés/Alapállapot/1. nap előtti látogatás, vagy a vizsgálat során COVID-19 elleni védőoltás beadása.