Bezpieczeństwo i skuteczność Dapansutrile w leczeniu umiarkowanych objawów COVID-19 i dowodów na zespół wczesnego uwalniania cytokin

Kryteria przyjęcia:

1. mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat;
2. SARS-CoV-2-dodatni, potwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) lub Europejską Agencję Leków (EMA) zatwierdzony test COVID-19 ≤ 7 dni przed randomizacją;
3. Mniej niż lub równo 7 dni od wystąpienia pierwszych objawów do randomizacji;

4. Pacjenci z umiarkowaną postacią COVID-19 zgodnie z definicją „umiarkowaną” zgodnie z wytycznymi FDA dla przemysłu z lutego 2021 r.: COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment lub

   Profilaktyka (FDA, 2021) kto podczas wizyty przesiewowej/bazowej/dnia 1:

   1. czułeś gorączkę w ciągu ostatnich 24 godzin,
   2. mieć SpO2 > 93% w powietrzu pokojowym na poziomie morza w pozycji siedzącej oraz
   3. spełniają co najmniej jedno z poniższych kryteriów: i). Częstość oddechów: ≥ 20 oddechów/minutę, gdy badany siedzi, ii). SpO2: ≤ 96% w powietrzu pokojowym na poziomie morza, gdy pacjent siedzi, iii). Duszność: przy wysiłku, nie wymagająca tlenu lub vi). Tętno: ≥ 90 uderzeń/minutę, gdy badany siedzi;

5. Jeśli spełnione są wszystkie kryteria włączenia 4c, osobnik musi mieć co najmniej jeden z następujących stanów wysokiego ryzyka, o których wiadomo, że ma ukryty zwiększony poziom produkcji cytokin; w przeciwnym razie muszą być spełnione co najmniej dwa z tych warunków wysokiego ryzyka:

   1. 70 lat lub więcej,
   2. Otyłość (BMI ≥ 30 kg/m2),
   3. cukrzyca (typ 1 lub 2),
   4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako rozkurczowe > 100 mm Hg i/lub skurczowe > 150 mm Hg bez aktualnie stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych. W czasie badania przesiewowego, jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwnadciśnieniowe, a częstość skurczowa lub rozkurczowa jest podwyższona, pacjent może zostać wpisany po konsultacji z Monitorem Medycznym,
   5. Znana choroba układu oddechowego (w tym astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP]),
   6. Znana niewydolność serca (uwaga: pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV wg NYHA nie można włączyć na podstawie Kryterium wykluczenia 4) lub
   7. Znana choroba wieńcowa;
6. Poziom CRP w osoczu musi być pobrany podczas badania przesiewowego/poziomu wyjściowego/wizyty w dniu 1;
7. Akceptowalny ogólny stan zdrowia umożliwiający bezpieczne włączenie do badania i ukończenie badania (ze szczególnym uwzględnieniem chorób układu krążenia, nerek i wątroby) w opinii badacza;
8. Zdolność do wyrażenia pisemnej, świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem oraz zdolność, zdaniem badacza, do zrozumienia i przestrzegania wszystkich wymogów badania, w tym powstrzymania się od stosowania zabronionych leków.
9. Uczestnik musi wykazywać co najmniej umiarkowaną symptomatologię opartą na objawach w ciągu ostatnich 24 godzin, które były niewygodne i przeszkadzały w codziennych czynnościach lub wymagały leczenia innego niż badany lek oraz co najmniej jeden z następujących objawów: kaszel; zmęczenie; ból mięśni; biegunka; wymioty; mdłości; ból głowy; ból gardła; przekrwienie błony śluzowej nosa; wyciek z nosa; utrata smaku; utrata węchu; półomdlały; lub dreszcze, dreszcze i/lub pocenie się.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, których partnerem seksualnym jest kobieta w wieku rozrodczym, którzy:

   1. są lub zamierzają zajść w ciążę (w tym stosować leki na płodność) podczas badania;
   2. Pielęgnują (tylko kobiety);
   3. Nie stosują akceptowalnej, wysoce skutecznej metody antykoncepcji, dopóki wszystkie procedury kontrolne nie zostaną zakończone.
2. Dowody na istniejącą wcześniej lub nowo występującą niewydolność narządową;
3. Dowody współistniejącej choroby układu nerwowego, nerek, układu hormonalnego lub przewodu pokarmowego o umiarkowanym nasileniu, niezwiązanej z COVID-19, zgodnie z ustaleniami Badacza;
4. Dowody na chorobę sercowo-naczyniową ze znaczną arytmią, zastoinową niewydolność serca (klasa IV wg New York Heart Association), niestabilną dusznicę bolesną, serce płucne lub objawowy wysięk osierdziowy, niezwiązane z COVID-19, jak ustalił badacz;
5. Wymagane stosowanie wspomagania leków wazoaktywnych;
6. Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową/linią wyjściową/w dniu 1;
7. Dowody na obecną chorobę wątroby, niezwiązaną z COVID-19, zgodnie z ustaleniami badacza;

8. Historia lub dowód czynnego zakażenia gruźlicą (TB) podczas wizyty przesiewowej / linii bazowej / dnia 1 lub jednego z czynników ryzyka gruźlicy, takich jak między innymi lub wyłącznie:

   1. Historia któregokolwiek z poniższych: przebywanie w środowisku zbiorczym (np. więzienie lub więzienie, schronisko dla bezdomnych lub zakład opieki długoterminowej), nadużywanie substancji (np. w zastrzykach lub bez zastrzyków), pracownicy służby zdrowia narażeni na kontakt z osobami, które są narażeni na wysokie ryzyko zachorowania na gruźlicę lub osoby z gruźlicą przed identyfikacją i podjęciem właściwych środków ostrożności związanych z przenoszeniem się drogą powietrzną osoby lub
   2. Bliski kontakt (tj. dzielenie tej samej przestrzeni powietrznej w gospodarstwie domowym lub innym zamkniętym środowisku przez dłuższy czas (dni lub tygodnie, a nie minuty lub godziny)) z osobą z aktywną gruźlicą płuc w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
9. Historia lub obecnie aktywny pierwotny lub wtórny niedobór odporności;
10. Przeszłe lub obecne zapotrzebowanie na tlen (np. kaniula nosowa, prolaktacja, wentylacja mechaniczna i/lub dodatkowy tlen).

11. Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków/terapii towarzyszących w stosunku do określonego lub planowanego stosowania jakichkolwiek leków/terapii towarzyszących podczas

    Okres leczenia, w tym w szczególności:

    1. stosowanie ibuprofenu lub diklofenaku
    2. stosowanie kolchicyny
    3. stosowanie ogólnoustrojowych sterydów w ciągu 30 dni od randomizacji
    4. stosowanie inhibitorów kinazy janusowej (JAK).
    5. stosowanie leków niezgodnych ze wskazaniami (np. hydroksychlorochina, remdesiwir, deksametazon) oraz biologicznych i doustnych leków przeciwcytokinowych (np. aktualne leczenie adalimumabem, infliksymabem, etanerceptem, golimumabem, certolizumabem pegol, tocilizumabem, sarilumabem, anakinrą, kanakinumabem, rylonaceptem, baricytynib, tofacytynib lub upadacytynib);

    Uwaga: W okresie leczenia pacjent może spełniać kryteria leczenia zatwierdzonego przez FDA specjalnie dla COVID-19 (np. remdesiwir). W tej sytuacji badacz i monitor medyczny powinni naradzić się i podjąć najbardziej odpowiednią dla pacjenta decyzję. Jeśli to możliwe, pacjent wolałby zakończyć 14-dniowe dawkowanie przed dodaniem drugiego leczenia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien kontynuować 14-dniowy okres przyjmowania dapansutrilu i odbyć wszystkie wizyty związane z badaniem.

12. znane zaburzenia czynności nerek w wywiadzie (np. obliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] < 45 ml/min);
13. Dowody na chorobę nowotworową lub nowotwory złośliwe zdiagnozowane w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem miejscowego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, który został usunięty i wyleczony);
14. Historia zakażenia lub znana aktywna infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV);
15. Wszelkie inne współistniejące stany medyczne lub psychiatryczne, choroby lub wcześniejsze operacje, które w opinii Badacza mogłyby uniemożliwić uczestnikowi bezpieczny udział w badaniu i/lub spełnienie wymagań protokołu;
16. Osoby, które przebywały w placówce opieki przewlekłej w ciągu ostatnich 30 dni;
17. Osoby przebywające w więzieniach;
18. Uczestnictwo w jakimkolwiek badaniu klinicznym i/lub stosowanie jakiegokolwiek badanego produktu w okresie bezpośrednio 30 dni przed wizytą przesiewową/linią bazową//dnia 1; lub pokwitowanie przed badaniem przesiewowym/linią bazową/wizytą w dniu 1 lub zamiarem otrzymania podczas badania szczepionki przeciwko COVID-19.