Sicurezza ed efficacia di Dapansutrile per il trattamento dei sintomi moderati di COVID-19 e prove della sindrome da rilascio precoce di citochine

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile e femminile di età ≥ 18 anni;
2. SARS-CoV-2-positivo, confermato dal test COVID-19 autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) o dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ≤ 7 giorni prima della randomizzazione;
3. Inferiore o uguale a 7 giorni dall'insorgenza del primo sintomo alla randomizzazione;

4. Soggetti con COVID-19 moderato coerente con la definizione di "moderato" come stabilito dalla FDA Guidance for Industry del febbraio 2021: COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment o

   Prevenzione (FDA, 2021) che alla visita di Screening/Baseline/Giorno 1:

   1. si è sentito febbricitante nelle ultime 24 ore,
   2. avere una SpO2 > 93% nell'aria ambiente a livello del mare quando si è seduti, e
   3. soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: i). Frequenza respiratoria: ≥ 20 respiri/minuto, quando il soggetto è seduto, ii). SpO2: ≤ 96% in aria ambiente a livello del mare, quando il soggetto è seduto, iii). Mancanza di respiro: con sforzo, non richiede ossigeno, o vi). Frequenza cardiaca: ≥ 90 battiti/minuto, quando il soggetto è seduto;

5. Se tutti i criteri dell'Inclusione 4c sono soddisfatti, il soggetto deve possedere almeno una delle seguenti condizioni ad alto rischio note per avere un livello sottostante aumentato di produzione di citochine; in caso contrario, devono essere soddisfatte almeno due di queste condizioni ad alto rischio:

   1. 70 anni o più di età,
   2. Obesità (IMC ≥ 30 kg/m2),
   3. Diabete (tipo 1 o 2),
   4. Ipertensione incontrollata, definita come diastolica > 100 mm Hg e/o sistolica > 150 mm Hg senza alcun farmaco antipertensivo in corso. Al momento dello screening, se il soggetto assume farmaci antipertensivi e le frequenze diastoliche o sistoliche sono elevate, il soggetto può essere arruolato previa consultazione con il Medical Monitor,
   5. Malattia respiratoria nota (inclusa l'asma o la broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO]),
   6. Insufficienza cardiaca nota (nota: i soggetti con insufficienza cardiaca congestizia di classe IV della New York Heart Association non possono essere arruolati secondo il criterio di esclusione 4) o
   7. Malattia coronarica nota;
6. Il livello di CRP plasmatica deve essere raccolto allo Screening/Baseline/Visita del giorno 1;
7. Condizioni mediche generali accettabili per essere arruolati in sicurezza e completare lo studio (con specifico riguardo alle condizioni cardiovascolari, renali ed epatiche) secondo il parere dello sperimentatore;
8. Capacità di fornire il consenso scritto e informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio e capacità, secondo l'opinione dello sperimentatore, di comprendere e rispettare tutti i requisiti dello studio, che include l'astensione dall'uso di farmaci proibiti.
9. - Il soggetto deve presentare una sintomatologia almeno moderata, basata sulla presenza di sintomi nelle 24 ore precedenti che erano scomodi e interferivano con le attività quotidiane o richiedevano un trattamento diverso dal farmaco oggetto dello studio e presentavano almeno uno dei seguenti sintomi: tosse; fatica; mialgia; diarrea; vomito; nausea; mal di testa; mal di gola; congestione nasale; rinorrea; perdita del gusto; perdita dell'olfatto; svenimento; o brividi, brividi e/o sudorazione.

Criteri di esclusione:

1. Donne in età fertile o uomini il cui partner sessuale è una donna in età fertile che:

   1. Sono o intendono rimanere incinte (compreso l'uso di farmaci per la fertilità) durante lo studio;
   2. Stanno allattando (solo soggetti di sesso femminile);
   3. Non utilizzi un metodo contraccettivo accettabile e altamente efficace fino al completamento di tutte le procedure di follow-up.
2. Evidenza di insufficienza d'organo preesistente o di nuova insorgenza;
3. Evidenza di moderata concomitante malattia del sistema nervoso, renale, endocrino o gastrointestinale, non correlata a COVID-19 come determinato dall'investigatore;
4. Evidenza di malattia cardiovascolare con aritmia significativa, insufficienza cardiaca congestizia (classe IV della New York Heart Association), angina instabile, cuore polmonare o versamento pericardico sintomatico, non correlato a COVID-19 come determinato dallo sperimentatore;
5. Uso richiesto di supporto farmacologico vasoattivo;
6. Anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la visita di screening/basale/giorno 1;
7. Evidenza di malattia epatica in corso, non correlata a COVID-19 come determinato dallo sperimentatore;

8. Anamnesi o evidenza di infezione attiva da tubercolosi (TB) alla visita di Screening/Baseline/Giorno 1 o uno dei fattori di rischio per la tubercolosi come, a titolo esemplificativo o non esaustivo:

   1. Anamnesi di uno dei seguenti: residenza in un ambiente di congregazione (ad esempio, prigione o carcere, ricovero per senzatetto o struttura di assistenza cronica), abuso di sostanze (ad esempio, iniezione o non iniezione), operatori sanitari con esposizione non protetta a soggetti che sono ad alto rischio di tubercolosi o soggetti con malattia tubercolare prima dell'identificazione e delle corrette precauzioni per via aerea del soggetto o
   2. Stretto contatto (cioè condividere lo stesso spazio aereo in una casa o in un altro ambiente chiuso per un periodo prolungato (giorni o settimane, non minuti o ore)) con una persona con malattia polmonare tubercolare attiva negli ultimi 12 mesi.
9. Anamnesi di immunodeficienza primaria o secondaria attualmente attiva;
10. Necessità passate o presenti di ossigeno (ad esempio, cannula nasale, proning, ventilazione meccanica e/o ossigeno supplementare).

11. Uso di farmaci/terapie concomitanti proibiti rispetto all'uso definito o pianificato di farmaci/terapie concomitanti durante il

    Periodo di trattamento, tra cui in particolare:

    1. uso di ibuprofene o diclofenac
    2. uso di colchicina
    3. uso di steroidi sistemici entro 30 giorni dalla randomizzazione
    4. uso di inibitori della janus chinasi (JAK).
    5. uso di agenti off-label (ad es. idrossiclorochina, remdesivir, desametasone) e agenti anti-citochine biologici e orali (ad es. trattamento in corso con adalimumab, infliximab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol, tocilizumab, sarilumab, anakinra, canakinumab, rilonacept, baricitinib, tofacitinib o upadacitinib);

    Nota: durante il periodo di trattamento un paziente può soddisfare i criteri per un trattamento approvato dalla FDA specifico per COVID-19 (ad es. remdesivir). In questa situazione lo sperimentatore e il supervisore medico dovrebbero conferire e prendere la decisione più appropriata per il paziente. Se possibile, la preferenza sarebbe che il paziente completasse i 14 giorni di somministrazione prima di aggiungere il 2° trattamento. Se ciò non fosse possibile, la preferenza sarebbe che il paziente continuasse i suoi 14 giorni con dapansutrile e completasse tutte le visite correlate allo studio.

12. Anamnesi nota di insufficienza renale (ad esempio, velocità di filtrazione glomerulare calcolata [GFR] < 45 mL/min);
13. Evidenza di malattia maligna o tumori maligni diagnosticati nei 5 anni precedenti (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose locale della pelle o del carcinoma in situ della cervice uterina che è stata asportata e curata);
14. Storia di infezione o infezione attiva nota con virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV);
15. Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica concomitante, malattia o interventi chirurgici precedenti che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, impedirebbero al soggetto di partecipare in sicurezza allo studio e/o completare i requisiti del protocollo;
16. Individui che sono stati in una struttura di assistenza cronica negli ultimi 30 giorni;
17. Individui che sono incarcerati;
18. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica e/o utilizzo di qualsiasi prodotto sperimentale entro il periodo di 30 giorni immediatamente precedente lo Screening/Baseline//Visita del giorno 1; o ricevuta prima dello Screening/Baseline/Visita del giorno 1 o che intendono ricevere durante lo studio una vaccinazione COVID-19.