Bezpečnost a účinnost dapansutrilu pro léčbu středně závažných příznaků COVID-19 a důkazy o syndromu časného uvolnění cytokinů

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let;
2. SARS-CoV-2 pozitivní, potvrzený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) nebo Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) autorizovaným testem COVID-19 ≤ 7 dní před randomizací;
3. Méně než nebo rovné 7 dnům od začátku prvního příznaku do randomizace;

4. Subjekty se středně závažnou chorobou COVID-19 v souladu s definicí „střední“, jak je uvedeno v pokynech FDA pro průmysl z února 2021: COVID-19: Vývoj léků a biologických produktů pro léčbu nebo

   Prevence (FDA, 2021), kteří při screeningu/základní/návštěvě v 1. dni:

   1. pocítil horečku během posledních 24 hodin,
   2. mít SpO2 > 93 % ve vzduchu v místnosti na úrovni moře při sezení a
   3. splňovat alespoň jedno z následujících kritérií: i). Dechová frekvence: ≥ 20 dechů/minutu, když subjekt sedí, ii). SpO2: ≤ 96 % na vzduchu v místnosti na úrovni moře, když subjekt sedí, iii). Dušnost: při námaze, nevyžadující kyslík nebo vi). Srdeční frekvence: ≥ 90 tepů/minutu, když subjekt sedí;

5. Pokud jsou splněna všechna kritéria v zahrnutí 4c, subjekt musí mít alespoň jeden z následujících vysoce rizikových stavů, o nichž je známo, že mají základní zvýšenou hladinu produkce cytokinů; jinak musí být splněny alespoň dvě z těchto vysoce rizikových podmínek:

   1. 70 let a více,
   2. Obezita (BMI ≥ 30 kg/m2),
   3. Diabetes (typ 1 nebo 2),
   4. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako diastolická > 100 mm Hg a/nebo systolická > 150 mm Hg bez jakýchkoli současných antihypertenzních léků. Pokud v době screeningu subjekt užívá antihypertenzní léky a diastolické nebo systolické frekvence jsou zvýšené, může být subjekt zařazen po konzultaci s lékařským monitorem,
   5. Známé respirační onemocnění (včetně astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci [CHOPN]),
   6. Známé srdeční selhání (poznámka: jedinci s městnavým srdečním selháním třídy IV podle New York Heart Association nemohou být zařazeni podle vylučovacího kritéria 4), nebo
   7. Známé koronární onemocnění;
6. Hladina CRP v plazmě musí být shromážděna při screeningu/výchozím stavu/návštěvě 1. den;
7. Přijatelný celkový zdravotní stav pro bezpečné zařazení a dokončení studie (se specifickým ohledem na kardiovaskulární, ledvinové a jaterní stavy) podle názoru zkoušejícího;
8. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií a podle názoru zkoušejícího schopnost porozumět a dodržovat všechny požadavky studie, což zahrnuje zdržení se používání zakázaných léků.
9. Subjekt musí vykazovat alespoň středně závažnou symptomatologii založenou na tom, že měl v předchozích 24 hodinách symptomy, které byly nepříjemné a narušovaly denní aktivity nebo vyžadovaly jinou léčbu než studovaný lék, a musí mít alespoň jeden z následujících příznaků: kašel; únava; myalgie; průjem; zvracení; nevolnost; bolest hlavy; bolest krku; ucpaný nos; rinorea; ztráta chuti; ztráta čichu; mdloby; nebo zimnice, třesavka a/nebo pocení.

Kritéria vyloučení:

1. Ženy ve fertilním věku nebo muži, jejichž sexuálním partnerem (partnery) je žena ve fertilním věku, kteří:

   1. jsou nebo zamýšlíte otěhotnět (včetně užívání léků na plodnost) během studie;
   2. Ošetřují (pouze ženské subjekty);
   3. Nepoužívají přijatelnou, vysoce účinnou metodu antikoncepce, dokud nejsou dokončeny všechny následné postupy.
2. Důkazy již existujícího nebo nově vzniklého selhání orgánů;
3. Důkaz středně těžkého souběžného onemocnění nervového systému, ledvin, endokrinního nebo gastrointestinálního traktu, které nesouvisí s COVID-19, jak bylo stanoveno vyšetřovatelem;
4. Důkazy o kardiovaskulárním onemocnění s významnou arytmií, městnavým srdečním selháním (třída IV podle New York Heart Association), nestabilní anginou pectoris, cor pulmonale nebo symptomatickým perikardiálním výpotkem, které nesouvisí s COVID-19, jak určil vyšetřovatel;
5. Požadované použití podpory vazoaktivních léků;
6. Anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před screeningem/základním stavem/návštěvou v 1. dni;
7. Důkaz o současném onemocnění jater, které nesouvisí s COVID-19, jak určil zkoušející;

8. Anamnéza nebo důkaz infekce aktivní tuberkulózou (TB) při screeningu/výchozím stavu/návštěvě v 1. dni nebo jeden z rizikových faktorů pro tuberkulózu, jako jsou, ale ne výhradně nebo výhradně:

   1. V anamnéze: pobyt ve společném prostředí (např. vězení nebo vězení, útulek pro bezdomovce nebo zařízení pro chronickou péči), zneužívání návykových látek (např. injekční nebo neinjekční), zdravotničtí pracovníci s nechráněným vystavením subjektům, které jsou vystaveni vysokému riziku TBC nebo subjektům s onemocněním TBC před identifikací a správnými opatřeními přenášenými vzduchem u subjektu nebo
   2. Blízký kontakt (tj. sdílení stejného vzdušného prostoru v domácnosti nebo jiném uzavřeném prostředí po delší dobu (dny nebo týdny, nikoli minuty nebo hodiny)) s osobou s aktivní plicní TBC během posledních 12 měsíců.
9. Anamnéza nebo aktuálně aktivní primární nebo sekundární imunodeficience;
10. Minulá nebo současná potřeba kyslíku (např. nosní kanyla, předklon, mechanická ventilace a/nebo doplňkový kyslík).

11. Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků/terapií nad rámec definovaného nebo plánovaného užívání jakýchkoli souběžných léků/terapií během

    Léčebné období, včetně konkrétně:

    1. užívání ibuprofenu nebo diklofenaku
    2. užívání kolchicinu
    3. užívání systémových steroidů do 30 dnů od randomizace
    4. užívání inhibitorů janus kinázy (JAK).
    5. užívání off-label látek (např. hydroxychlorochin, remdesivir, dexamethason) a biologických a perorálních anticytokinových přípravků (např. současná léčba adalimumabem, infliximabem, etanerceptem, golimumabem, certolizumab pegolem, tocilizumabem, canrilonakinakinumabem, canrilonakinakinumabem, baricitinib, tofacitinib nebo upadacitinib);

    Poznámka: Během léčebného období může pacient splňovat kritéria pro léčbu schválenou FDA speciálně pro COVID-19 (např. remdesivir). V této situaci by se zkoušející a lékařský monitor měli poradit a učinit pro pacienta nejvhodnější rozhodnutí. Pokud je to možné, preferuje se, aby pacient dokončil 14 dní dávkování před přidáním 2. léčby. Pokud to není možné, upřednostňuje se, aby pacient pokračoval ve svých 14 dnech na dapansutrilu a dokončil všechny návštěvy související se studií.

12. Známá anamnéza poruchy funkce ledvin (např. vypočtená glomerulární filtrace [GFR] < 45 ml/min);
13. Důkaz o maligním onemocnění nebo malignitách diagnostikovaných během předchozích 5 let (s výjimkou lokálního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl vyříznut a vyléčen);
14. Infekce v anamnéze nebo známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV);
15. Jakékoli další doprovodné zdravotní nebo psychiatrické stavy, nemoci nebo předchozí chirurgické zákroky, které by podle názoru zkoušejícího znemožnily subjektu bezpečně se účastnit studie a/nebo splnit požadavky protokolu;
16. Jednotlivci, kteří byli v posledních 30 dnech v zařízení chronické péče;
17. Jednotlivci, kteří jsou uvězněni;
18. Účast na jakémkoli klinickém hodnocení a/nebo použití jakéhokoli hodnoceného produktu v období bezprostředně 30 dnů před screeningem/základním stavem//návštěvou v 1. dni; nebo přijetí před screeningem/základním stavem/návštěvou dne 1 nebo zamýšlením dostat během studie očkování proti COVID-19.