Seguridad y eficacia de dapansutrilo para el tratamiento de síntomas moderados de COVID-19 y evidencia del síndrome de liberación temprana de citoquinas

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos y femeninos ≥ 18 años de edad;
2. SARS-CoV-2 positivo, confirmado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) o la prueba de COVID-19 autorizada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ≤ 7 días antes de la aleatorización;
3. Menos de o igual a 7 días desde el inicio de los primeros síntomas hasta la aleatorización;

4. Sujetos con COVID-19 moderado consistente con la definición de "moderado" según lo establecido por la Guía para la industria de la FDA de febrero de 2021: COVID-19: Desarrollo de medicamentos y productos biológicos para tratamiento o

   Prevención (FDA, 2021) que en la visita de selección/línea de base/día 1:

   1. se ha sentido febril en las últimas 24 horas,
   2. tener una SpO2 > 93 % en el aire de la habitación al nivel del mar cuando está sentado, y
   3. cumplir al menos uno de los siguientes criterios: i). Frecuencia respiratoria: ≥ 20 respiraciones/minuto, cuando el sujeto está sentado, ii). SpO2: ≤ 96% en aire ambiente a nivel del mar, cuando el sujeto está sentado, iii). Dificultad para respirar: con el esfuerzo, que no requiere oxígeno, o vi). Frecuencia cardíaca: ≥ 90 latidos/minuto, cuando el sujeto está sentado;

5. Si se cumplen todos los criterios de la Inclusión 4c, el sujeto debe poseer al menos una de las siguientes condiciones de alto riesgo que se sabe que tienen un nivel elevado subyacente de producción de citoquinas; de lo contrario, se deben cumplir al menos dos de estas condiciones de alto riesgo:

   1. 70 años o más de edad,
   2. Obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2),
   3. Diabetes (tipo 1 o 2),
   4. Hipertensión no controlada, definida como diastólica > 100 mm Hg y/o sistólica > 150 mm Hg sin medicamentos antihipertensivos actuales. En el momento de la selección, si el sujeto está tomando medicamentos antihipertensivos y las tasas diastólica o sistólica están elevadas, el sujeto puede inscribirse después de consultar con el Monitor Médico.
   5. Enfermedad respiratoria conocida (incluyendo asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]),
   6. Insuficiencia cardíaca conocida (nota: los sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva de clase IV de la New York Heart Association no pueden inscribirse según el Criterio de exclusión 4), o
   7. enfermedad coronaria conocida;
6. El nivel de CRP en plasma se debe recolectar en la visita de selección/línea de base/día 1;
7. Condición médica general aceptable para inscribirse y completar el estudio de manera segura (con respecto específico a las afecciones cardiovasculares, renales y hepáticas) en opinión del investigador;
8. Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y capacidad, en opinión del investigador, para comprender y cumplir con todos los requisitos del estudio, lo que incluye abstenerse del uso de medicamentos prohibidos.
9. El sujeto debe presentar al menos una sintomatología moderada, basada en haber tenido síntomas en las 24 horas anteriores que fueron incómodos e interfirieron con las actividades diarias o que requirieron un tratamiento diferente al fármaco del estudio y tener al menos uno de los siguientes síntomas: tos; fatiga; mialgia; diarrea; vómitos; náuseas; dolor de cabeza; dolor de garganta; congestión nasal; rinorrea; pérdida del gusto; pérdida del olfato; desmayo; o escalofríos, escalofríos y/o sudoración.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres en edad fértil, u hombres cuya pareja sexual es una mujer en edad fértil, que:

   1. Está embarazada o tiene la intención de quedar embarazada (incluido el uso de medicamentos para la fertilidad) durante el estudio;
   2. Están amamantando (solo sujetos femeninos);
   3. No están usando un método anticonceptivo aceptable y altamente efectivo hasta que se hayan completado todos los procedimientos de seguimiento.
2. Evidencia de insuficiencia orgánica preexistente o de nueva aparición;
3. Evidencia de enfermedad concurrente moderada del sistema nervioso, renal, endocrina o gastrointestinal, no relacionada con COVID-19 según lo determine el investigador;
4. Evidencia de enfermedad cardiovascular con arritmia significativa, insuficiencia cardíaca congestiva (clase IV de la New York Heart Association), angina inestable, cor pulmonale o derrame pericárdico sintomático, no relacionado con COVID-19 según lo determine el investigador;
5. Uso requerido de soporte de drogas vasoactivas;
6. Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la visita de selección/basal/día 1;
7. Evidencia de enfermedad hepática actual, no relacionada con COVID-19 según lo determine el investigador;

8. Antecedentes o evidencia de infección activa de tuberculosis (TB) en la visita de selección/basal/día 1 o uno de los factores de riesgo de tuberculosis, como, entre otros, los siguientes:

   1. Antecedentes de cualquiera de los siguientes: residencia en un entorno congregado (p. ej., cárcel o prisión, refugio para personas sin hogar o centro de cuidados crónicos), abuso de sustancias (p. ej., inyección o no inyección), trabajadores de la salud con exposición sin protección a sujetos que están en alto riesgo de TB o sujetos con enfermedad de TB antes de la identificación y correctas precauciones en el aire del sujeto o
   2. Contacto cercano (es decir, compartir el mismo espacio aéreo en un hogar u otro entorno cerrado durante un período prolongado (días o semanas, no minutos u horas)) con una persona con enfermedad de tuberculosis pulmonar activa en los últimos 12 meses.
9. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria actualmente activa o activa;
10. Requerimiento pasado o presente de oxígeno (p. ej., cánula nasal, pronación, ventilación mecánica y/u oxígeno suplementario).

11. El uso de medicamentos/terapias concomitantes prohibidos sobre el uso definido o planificado de cualquier medicamento/terapia concomitante durante el

    Período de tratamiento, incluyendo específicamente:

    1. uso de ibuprofeno o diclofenaco
    2. uso de colchicina
    3. uso de esteroides sistémicos dentro de los 30 días de la aleatorización
    4. uso de inhibidores de la janus quinasa (JAK)
    5. uso de agentes no aprobados (p. ej., hidroxicloroquina, remdesivir, dexametasona) y agentes anticitocinas orales y biológicos (p. ej., tratamiento actual con adalimumab, infliximab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol, tocilizumab, sarilumab, anakinra, canakinumab, rilonacept, baricitinib, tofacitinib o upadacitinib);

    Nota: Durante el período de tratamiento, un paciente puede cumplir con los criterios para un tratamiento aprobado por la FDA específicamente para COVID-19 (p. remdesivir). En esta situación, el investigador y el monitor médico deben consultar y tomar la decisión más adecuada para el paciente. Si es posible, la preferencia sería que el paciente completara los 14 días de dosificación antes de agregar el segundo tratamiento. Si eso no es posible, la preferencia sería que el paciente continuara sus 14 días con dapansutrile y completara todas las visitas relacionadas con el estudio.

12. Antecedentes conocidos de insuficiencia renal (p. ej., tasa de filtración glomerular [TFG] calculada < 45 ml/min);
13. Evidencia de enfermedad maligna, o neoplasias malignas diagnosticadas dentro de los 5 años anteriores (excepto carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino que ha sido extirpado y curado);
14. Antecedentes de infección o infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC);
15. Cualquier otra condición médica o psiquiátrica concomitante, enfermedades o cirugías previas que, en opinión del Investigador, impedirían que el sujeto participe de manera segura en el ensayo y/o complete los requisitos del protocolo;
16. Individuos que han estado en un centro de atención crónica en los últimos 30 días;
17. Individuos que están encarcelados;
18. Participación en cualquier ensayo clínico y/o uso de cualquier producto en investigación dentro del período inmediato de 30 días antes de la Visita de selección/línea de base/día 1; o recibo antes de la visita de selección/línea de base/día 1 o tiene la intención de recibir una vacuna contra el COVID-19 durante el ensayo.