Безопасность и эффективность дапансутрила для лечения умеренных симптомов COVID-19 и признаков синдрома раннего выброса цитокинов

Критерии включения:

1. Субъекты мужского и женского пола в возрасте ≥ 18 лет;
2. положительный результат на SARS-CoV-2, подтвержденный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) или Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) за ≤ 7 дней до рандомизации;
3. Менее или равно 7 дням от появления первых симптомов до рандомизации;

4. Субъекты с COVID-19 средней степени тяжести, соответствующие определению «средней степени тяжести», изложенному в Руководстве FDA для промышленности от февраля 2021 г.: COVID-19: разработка лекарств и биологических продуктов для лечения или

   Профилактика (FDA, 2021 г.), которые во время скрининга/исходного уровня/посещения в первый день:

   1. чувствовал лихорадку в течение последних 24 часов,
   2. иметь SpO2> 93% на комнатном воздухе на уровне моря, когда сидите, и
   3. соответствовать хотя бы одному из следующих критериев: i). Частота дыхания: ≥ 20 вдохов/мин, когда испытуемый сидит, ii). SpO2: ≤ 96% в комнатном воздухе на уровне моря, когда испытуемый сидит, iii). Одышка: при нагрузке, не требующая кислорода, или vi). Частота сердечных сокращений: ≥ 90 ударов в минуту, когда испытуемый сидит;

5. Если все критерии включения 4c соблюдены, субъект должен иметь по крайней мере одно из следующих состояний высокого риска, о которых известно, что в основе лежит повышенный уровень продукции цитокинов; в противном случае должны быть соблюдены по крайней мере два из этих условий высокого риска:

   1. 70 лет и старше,
   2. Ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м2),
   3. Сахарный диабет (тип 1 или 2),
   4. Неконтролируемая гипертензия, определяемая как диастолическое > 100 мм рт. ст. и/или систолическое > 150 мм рт. ст. без каких-либо текущих антигипертензивных препаратов. Во время скрининга, если субъект принимает антигипертензивные препараты и диастолический или систолический показатели повышены, субъект может быть включен в исследование после консультации с медицинским монитором,
   5. Известное респираторное заболевание (включая астму или хроническую обструктивную болезнь легких [ХОБЛ]),
   6. Известная сердечная недостаточность (примечание: субъекты с застойной сердечной недостаточностью IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации не могут быть зачислены в соответствии с Критерием исключения 4) или
   7. известная коронарная болезнь;
6. Уровень CRP в плазме должен быть измерен при скрининге/исходном уровне/посещении в 1-й день;
7. Приемлемое общее состояние здоровья для безопасного включения и завершения исследования (особенно в отношении сердечно-сосудистых, почечных и печеночных заболеваний), по мнению исследователя;
8. Способность предоставить письменное информированное согласие до начала любых процедур, связанных с исследованием, и способность, по мнению Исследователя, понимать и выполнять все требования исследования, включая воздержание от использования запрещенных лекарственных средств.
9. Субъект должен иметь по крайней мере умеренную симптоматику, основанную на наличии в предыдущие 24 часа симптомов, которые причиняли дискомфорт и мешали повседневной деятельности или требовали лечения, кроме исследуемого препарата, и наличие по крайней мере одного из следующих симптомов: кашель; усталость; миалгия; диарея; рвота; тошнота; головная боль; больное горло; заложенность носа; ринорея; потеря вкуса; потеря обоняния; обмороки; или озноб, озноб и/или потливость.

Критерий исключения:

1. Женщины детородного возраста или мужчины, сексуальным(и) партнером(ами) которых является женщина детородного возраста, которые:

   1. Являются или намереваются забеременеть (включая использование препаратов для лечения бесплодия) во время исследования;
   2. кормят грудью (только женщины);
   3. Не используют приемлемый высокоэффективный метод контрацепции до завершения всех последующих процедур.
2. Доказательства ранее существовавшей или вновь возникшей органной недостаточности;
3. Доказательства умеренного сопутствующего заболевания нервной системы, почек, эндокринной системы или желудочно-кишечного тракта, не связанного с COVID-19, как определено исследователем;
4. Доказательства сердечно-сосудистого заболевания со значительной аритмией, застойной сердечной недостаточностью (класс IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильной стенокардией, легочным сердцем или симптоматическим перикардиальным выпотом, не связанным с COVID-19, как определено исследователем;
5. Обязательное использование вазоактивной медикаментозной поддержки;
6. Инфаркт миокарда в анамнезе за 6 месяцев до скрининга/исходного уровня/посещения в 1-й день;
7. Доказательства текущего заболевания печени, не связанного с COVID-19, как определено исследователем;

8. Анамнез или доказательства активной туберкулезной инфекции (ТБ) при скрининге/исходном уровне/посещении в день 1 или один из факторов риска туберкулеза, таких как, помимо прочего, или исключающих:

   1. История любого из следующего: проживание в месте скопления людей (например, тюрьма или тюрьма, приют для бездомных или лечебное учреждение для хронических больных), злоупотребление психоактивными веществами (например, инъекционное или неинъекционное), медицинские работники с незащищенным контактом с субъектами, которые подвержены высокому риску заболевания ТБ или субъекты с заболеванием ТБ до выявления и принятия правильных мер предосторожности в отношении воздушно-капельного происхождения субъекта или
   2. Тесный контакт (т. е. нахождение в одном и том же воздушном пространстве в домашнем хозяйстве или другом закрытом помещении в течение длительного периода (дни или недели, а не минуты или часы)) с человеком с активным туберкулезом легких в течение последних 12 месяцев.
9. История или текущий активный первичный или вторичный иммунодефицит;
10. Потребность в кислороде в прошлом или в настоящее время (например, носовая канюля, пронирование, искусственная вентиляция легких и/или дополнительный кислород).

11. Использование любых запрещенных сопутствующих лекарств/лекарств сверх установленного или запланированного использования любых сопутствующих лекарств/лечений во время лечения.

    Период лечения, включая, в частности:

    1. использование ибупрофена или диклофенака
    2. использование колхицина
    3. использование системных стероидов в течение 30 дней после рандомизации
    4. использование ингибиторов янус-киназы (JAK)
    5. использование препаратов не по прямому назначению (например, гидроксихлорохин, ремдесивир, дексаметазон), а также биологических и пероральных антицитокиновых препаратов (например, текущее лечение адалимумабом, инфликсимабом, этанерцептом, голимумабом, цертолизумаб пеголом, тоцилизумабом, сарилумабом, анакинрой, канакинумабом, рилонацептом, барицитиниб, тофацитиниб или упадацитиниб);

    Примечание. В течение периода лечения пациент может соответствовать критериям лечения, одобренного FDA специально для COVID-19 (например, ремдесивир). В этой ситуации исследователь и медицинский наблюдатель должны посовещаться и принять наиболее подходящее для пациента решение. Если возможно, предпочтительно, чтобы пациент завершил 14 дней дозирования перед добавлением 2-го лечения. Если это невозможно, предпочтительно, чтобы пациент продолжил прием дапансутрила в течение 14 дней и завершил все визиты, связанные с исследованием.

12. Почечная недостаточность в анамнезе (например, расчетная скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 45 мл/мин);
13. Признаки злокачественного заболевания или злокачественных новообразований, диагностированных в течение предшествующих 5 лет (за исключением локального базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, которая была иссечена и вылечена);
14. История инфекции или известная активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС);
15. Любые другие сопутствующие медицинские или психиатрические состояния, заболевания или предшествующие операции, которые, по мнению исследователя, могут помешать субъекту безопасно участвовать в исследовании и/или выполнять требования протокола;
16. Лица, находившиеся в учреждении по уходу за хроническими заболеваниями в течение последних 30 дней;
17. Лица, находящиеся в местах лишения свободы;
18. Участие в любом клиническом испытании и/или использование любого исследуемого продукта в течение ближайших 30 дней до скрининга/исходного//посещения в первый день; или получение до скрининга/исходного уровня/посещения в первый день или намерение получить во время испытания вакцину против COVID-19.