Sicherheit und Wirksamkeit von Dapansutril zur Behandlung mittelschwerer COVID-19-Symptome und Nachweis eines frühen Zytokinfreisetzungssyndroms

Einschlusskriterien:

1. Männliche und weibliche Probanden ≥ 18 Jahre alt;
2. SARS-CoV-2-positiv, bestätigt durch einen von der Food and Drug Administration (FDA) oder der European Medicines Agency (EMA) autorisierten COVID-19-Test ≤ 7 Tage vor der Randomisierung;
3. Weniger als oder gleich 7 Tage vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Randomisierung;

4. Patienten mit mäßigem COVID-19 im Einklang mit der Definition von „mäßig“ gemäß der FDA-Leitlinie für die Industrie vom Februar 2021: COVID-19: Entwicklung von Arzneimitteln und biologischen Produkten zur Behandlung oder

   Prävention (FDA, 2021), die beim Screening/Baseline/Day 1 Visit:

   1. sich in den letzten 24 Stunden fiebrig gefühlt haben,
   2. einen SpO2 > 93 % in der Raumluft auf Meereshöhe beim Sitzen haben und
   3. mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: i). Atemfrequenz: ≥ 20 Atemzüge/Minute, wenn die Testperson sitzt, ii). SpO2: ≤ 96 % der Raumluft auf Meereshöhe, wenn der Proband sitzt, iii). Kurzatmigkeit: bei Anstrengung, ohne Sauerstoffbedarf oder vi). Herzfrequenz: ≥ 90 Schläge/Minute, wenn die Testperson sitzt;

5. Wenn alle Kriterien in Einschluss 4c erfüllt sind, muss der Proband mindestens eine der folgenden Hochrisikoerkrankungen haben, von denen bekannt ist, dass sie eine zugrunde liegende erhöhte Zytokinproduktion haben; Andernfalls müssen mindestens zwei dieser Hochrisikobedingungen erfüllt sein:

   1. 70 Jahre oder älter,
   2. Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2),
   3. Diabetes (Typ 1 oder 2),
   4. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als diastolisch > 100 mm Hg und/oder systolisch > 150 mm Hg ohne aktuelle blutdrucksenkende Medikamente. Wenn der Proband zum Zeitpunkt des Screenings blutdrucksenkende Medikamente einnimmt und die diastolischen oder systolischen Raten erhöht sind, kann der Proband nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden.
   5. Bekannte Atemwegserkrankung (einschließlich Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD]),
   6. Bekannte Herzinsuffizienz (Hinweis: Probanden mit dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse IV der New York Heart Association können nicht gemäß Ausschlusskriterium 4 aufgenommen werden) oder
   7. Bekannte Koronarerkrankung;
6. Der CRP-Plasmaspiegel muss beim Screening/Baseline/Besuch am Tag 1 erhoben werden;
7. Akzeptabler medizinischer Gesamtzustand, um sicher in die Studie aufgenommen und abgeschlossen zu werden (unter besonderer Berücksichtigung von Herz-Kreislauf-, Nieren- und Lebererkrankungen) nach Meinung des Prüfarztes;
8. Fähigkeit, vor Beginn von studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, und Fähigkeit nach Meinung des Prüfers, alle Anforderungen der Studie zu verstehen und einzuhalten, einschließlich des Verzichts auf die Verwendung verbotener Medikamente.
9. Der Proband muss mindestens mäßige Symptomatik aufweisen, basierend auf Symptomen in den letzten 24 Stunden, die unangenehm waren und die täglichen Aktivitäten beeinträchtigten oder eine andere Behandlung als das Studienmedikament erforderten, und mindestens eines der folgenden Symptome aufweisen: Husten; Ermüdung; Myalgie; Durchfall; Erbrechen; Brechreiz; Kopfschmerzen; Halsentzündung; verstopfte Nase; Rhinorrhoe; Geschmacksverlust; Geruchsverlust; Ohnmacht; oder Schüttelfrost, Zittern und/oder Schwitzen.

Ausschlusskriterien:

1. Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer, deren Sexualpartner(innen) eine Frau im gebärfähigen Alter sind, die:

   1. während der Studie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (einschließlich der Einnahme von Fruchtbarkeitsmedikamenten);
   2. Krankenpflege sind (nur weibliche Fächer);
   3. keine akzeptable, hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, bis alle Nachsorgeverfahren abgeschlossen sind.
2. Hinweise auf vorbestehendes oder neu auftretendes Organversagen;
3. Nachweis einer mittelschweren gleichzeitigen Erkrankung des Nervensystems, der Nieren, des endokrinen Systems oder des Magen-Darm-Trakts, die nicht mit COVID-19 in Verbindung steht, wie vom Prüfarzt festgestellt;
4. Anzeichen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung mit signifikanter Arrhythmie, dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse IV), instabiler Angina pectoris, Cor pulmonale oder symptomatischem Perikarderguss, die nicht im Zusammenhang mit COVID-19 stehen, wie vom Prüfarzt festgestellt;
5. Erforderliche Verwendung von vasoaktiver Arzneimittelunterstützung;
6. Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den 6 Monaten vor dem Screening/Baseline/Tag-1-Besuch;
7. Hinweise auf eine aktuelle Lebererkrankung, die nicht im Zusammenhang mit COVID-19 steht, wie vom Prüfarzt festgestellt;

8. Anamnese oder Nachweis einer aktiven Tuberkulose (TB)-Infektion beim Screening/Baseline/Besuch am Tag 1 oder einer der Risikofaktoren für Tuberkulose, wie z. B., aber nicht beschränkt auf oder ausschließlich:

   1. Geschichte eines der folgenden: Aufenthalt in einer Gemeinschaftsumgebung (z. B. Gefängnis oder Gefängnis, Obdachlosenheim oder chronische Pflegeeinrichtung), Drogenmissbrauch (z. B. Injektion oder Nicht-Injektion), medizinisches Personal mit ungeschützter Exposition gegenüber Personen, die ein hohes TB-Risiko haben oder Personen mit TB-Erkrankung vor der Identifizierung und korrekten Vorsichtsmaßnahmen in der Luft für die Person sind oder
   2. Enger Kontakt (d. h. gemeinsamer Luftraum in einem Haushalt oder einer anderen geschlossenen Umgebung über einen längeren Zeitraum (Tage oder Wochen, nicht Minuten oder Stunden)) mit einer Person mit aktiver Lungentuberkulose-Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate.
9. Vorgeschichte oder derzeit aktive primäre oder sekundäre Immunschwäche;
10. Früherer oder gegenwärtiger Sauerstoffbedarf (z. B. Nasenkanüle, Bauchlage, mechanische Beatmung und/oder zusätzlicher Sauerstoff).

11. Verwendung von verbotenen begleitenden Medikamenten/Therapien über die definierte oder geplante Anwendung von begleitenden Medikamenten/Therapien während der

    Behandlungszeitraum, einschließlich insbesondere:

    1. Anwendung von Ibuprofen oder Diclofenac
    2. Verwendung von Colchicin
    3. Anwendung von systemischen Steroiden innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung
    4. Verwendung von Januskinase (JAK)-Inhibitoren
    5. Verwendung von Off-Label-Mitteln (z. B. Hydroxychloroquin, Remdesivir, Dexamethason) und biologischen und oralen Antizytokin-Mitteln (z. B. aktuelle Behandlung mit Adalimumab, Infliximab, Etanercept, Golimumab, Certolizumab Pegol, Tocilizumab, Sarilumab, Anakinra, Canakinumab, Rilonacept), Baricitinib, Tofacitinib oder Upadacitinib);

    Hinweis: Während des Behandlungszeitraums kann ein Patient die Kriterien für eine von der FDA zugelassene Behandlung speziell für COVID-19 erfüllen (z. Remdesivir). In dieser Situation sollten sich der Prüfarzt und der medizinische Monitor beraten und die für den Patienten am besten geeignete Entscheidung treffen. Wenn möglich, würde es der Patient vorziehen, die 14-tägige Einnahme abzuschließen, bevor er die 2. Behandlung hinzufügt. Wenn dies nicht möglich ist, würde es dem Patienten lieber sein, seine 14 Tage mit Dapansutril fortzusetzen und alle studienbezogenen Besuche abzuschließen.

12. Bekannte Nierenfunktionsstörung in der Anamnese (z. B. berechnete glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 45 ml/min);
13. Nachweis einer bösartigen Erkrankung oder bösartiger Erkrankungen, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden (mit Ausnahme von lokalem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, das exzidiert und geheilt wurde);
14. Vorgeschichte einer Infektion oder bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV);
15. Alle anderen begleitenden medizinischen oder psychiatrischen Zustände, Krankheiten oder früheren Operationen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden daran hindern würden, sicher an der Studie teilzunehmen und/oder die Protokollanforderungen zu erfüllen;
16. Personen, die in den letzten 30 Tagen in einer chronischen Pflegeeinrichtung waren;
17. Personen, die inhaftiert sind;
18. Teilnahme an einer klinischen Studie und/oder Verwendung eines Prüfprodukts innerhalb der unmittelbaren 30-Tage-Periode vor dem Screening/Baseline//Tag-1-Besuch; oder Quittung vor dem Screening/Baseline/Tag-1-Besuch oder die Absicht, während der Studie eine COVID-19-Impfung zu erhalten.