Abemaciclib in combinatie met endocriene therapie als eerstelijnstherapie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met symptomatische viscerale metastasen of hoge tumorbelasting (Abemacare)

Tegen de hierboven besproken achtergrond is er een duidelijke grondgedachte om gegevens uit de echte wereld te verzamelen die bevestigen dat het gebruik van endocriene therapie bij gemetastaseerde borstkanker gunstig is voor het patiëntencohort met symptomatische viscerale metastasen en een hoge tumorlast. Recent gepresenteerde gegevens toonden aan dat Abemaciclib in combinatie met Letrozol al na twee therapiecycli tot een substantiële vermindering van de tumorgrootte leidt. Aangezien Abemaciclib de enige CDK4/6-remmer is die "steady state" kan worden gegeven zonder een "off-week"-periode en aangezien er beginnende aanwijzingen zijn dat Abemaciclib de bloed-hersenbarrière binnendringt bij patiënten met hersenmetastasen, het lijkt redelijk om Abemaciclib in combinatie met endocriene therapie te kiezen voor een observationele studie waarvan het doel is om binnen de klinische routine werkzaamheidsgegevens te verzamelen over Abemaciclib in combinatie met endocriene therapie binnen een cohort van ERpos/HER2neg-borstkankerpatiënten met symptomatische viscerale metastasen of hoge tumorgroei last.

Het is bewezen dat LDH-spiegels boven 400 E/l en abnormale niveaus van borstkankerspecifieke tumormarkers CA 15-3 en CEA correleren met de ziekte-uitbreiding bij gemetastaseerde borstkanker en kunnen dus worden gebruikt om gemetastaseerde borstkankerpatiënten met hoge tumor last. Onlangs kon worden aangetoond dat circulerend tumor-DNA (ctDNA) een grotere correlatie vertoont met veranderingen in de tumorbelasting dan CA 15-3 en de vroegste maatstaf kan zijn voor de behandelingsrespons bij vrouwen met uitgezaaide borstkanker. Dit rechtvaardigt verder onderzoek om ctDNA te evalueren als een hulpmiddel voor het meten van vroege tumorrespons bij MBC-patiënten.

Translationeel onderzoeksonderdeel:

In het tijdperk van gepersonaliseerde kankertherapie is het testen op genetische veranderingen een essentieel hulpmiddel geworden in de klinische praktijk. Het stelt clinici in staat om patiënten te identificeren die het meest waarschijnlijk zullen profiteren van moleculair gerichte behandelingen. Momenteel is de evaluatie van de respons op gerichte geneesmiddelen grotendeels gebaseerd op beeldvorming (CT of MRT), een benadering die geen mechanistische details over individuele behandelingseffecten kan onthullen. Sequentiële biopsieën van tumoren en hun moleculaire analyse zouden aanvullende informatie kunnen opleveren, maar herhaalde bemonstering van weefsel dat representatief is en adequaat in kwantiteit en kwaliteit is zelden haalbaar, vooral in de setting van gemetastaseerde ziekte.

Vloeibare biopsieën (LB's) vertegenwoordigen een minimaal invasief alternatief met een groot potentieel in deze setting. Hoewel recente technische vooruitgang een zeer gevoelige detectie van op LB gebaseerde tumorbiomarkers mogelijk maakt, zijn er nog maar weinig LB-assays in de klinische routine opgenomen.

Bloedplasmamonsters van met Abemaciclib behandelde patiënten zullen worden geanalyseerd om voorspellende celvrije (cf) op DNA gebaseerde biomarkers te identificeren als indicatoren voor de werkzaamheid van de behandeling en vroege detectie van resistentie. Daartoe zal cfDNA worden gescreend op mutaties met behulp van een gericht sequencingpanel van de volgende generatie (AVENIO ctDNA Expanded Kit, Roche). Dit panel beslaat in totaal 192 kb en bestaat uit 77 genen, waaronder de genen die momenteel in de Amerikaanse National Comprehensive Cancer Network-richtlijnen staan, evenals opkomende biomarkers die momenteel in klinische onderzoeken worden onderzocht.

Voor elk plasmamonster wordt de concentratie van cfDNA evenals de aanwezigheid en allelfrequenties van tumormutaties gemeten. Daarnaast zullen associaties met progressievrije overleving en algehele overleving worden geëvalueerd met behulp van Cox-regressiemodellen. Klinische variabelen zullen gebruikt worden als covariaten in multivariabele regressiemodellen om de onafhankelijkheid van de op LB gebaseerde biomarkers te evalueren.

Als gevolg hiervan hopen de onderzoekers minimaal invasieve op LB gebaseerde biomarkers te identificeren voor seriële monitoring van uitgezaaide borstkankerpatiënten. Deze biomarkers zouden kunnen bijdragen aan de voorspelling van therapierespons en aan de vroege detectie van therapieresistentie tegen endocriene therapie en Abemaciclib.