Senolytische therapie om de progressie van de ziekte van Alzheimer (SToMP-AD) te moduleren (SToMP-AD)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 65 jaar en ouder bij screening
2. Beide geslachten
3. Alle etniciteiten
4. Diagnose van amnestische milde cognitieve stoornissen (aMCI) of vroege ziekte van Alzheimer (AD)
5. Verhoogd tau-eiwit zoals bepaald door CSF Aβ:tau-verhouding
6. FDA-goedgekeurde medicijnen voor AD (bijv. donepezil, rivastigmine, galantamine) zijn toegestaan ​​zolang de deelnemer gedurende ten minste drie maanden voorafgaand aan deelname aan de studie op een stabiele dosis is gehouden.
7. Labs: normaal aantal bloedcellen, normale lever- en nierfunctie zonder klinisch significante afwijkingen zoals bepaald door het coördinatiecentrum Medical Monitor. Totale cholesterol
8. protrombinetijd (PT)/partiële tromboplastinetijd (PTT)/international normalised ratio (INR) binnen normale grenzen
9. Deelnemers moeten de mogelijkheid hebben om schriftelijke toestemming te geven of worden vergezeld door een wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger die is aangewezen om geïnformeerde toestemming te ondertekenen (indien bepaald dat ze geen beslissingsbevoegdheid hebben door Site PI).
10. Deelnemers moeten een studiepartner hebben die ermee instemt om gedurende de hele duur van het onderzoek deel te nemen. De onderzoekspartner moet frequent en voldoende contact hebben (ongeveer 10 uur per week) met de deelnemer en nauwkeurige informatie kunnen geven over de cognitieve en functionele capaciteiten van de deelnemer.
11. Deelnemers mogen geen reisplannen hebben die het plannen van bezoeken zouden verstoren na toestemming gedurende de 12 maanden van de studieduur
12. Moet vloeiend Engels spreken en ten minste zes jaar formeel onderwijs hebben gevolgd

Uitsluitingscriteria:

1. Body mass index (BMI)>40 kg/m2
2. gecorrigeerd QT-interval (QTc) >450 msec
3. MRI-contra-indicaties, waaronder claustrofobie, de aanwezigheid van metalen (ferromagnetische) implantaten of een pacemaker.
4. Zwangerschap
5. Elke significante neurologische aandoening anders dan prodromale of vroege AD, waaronder de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, hydrocephalus onder normale druk, hersentumor, progressieve supranucleaire verlamming, convulsies, subduraal hematoom, multiple sclerose, of een voorgeschiedenis van aanzienlijk hoofdtrauma gevolgd door aanhoudende neurologische uitval of bekende structurele hersenafwijkingen.
6. Huidige of geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik of -afhankelijkheid in de afgelopen 2 jaar Diagnostische en statistische handleiding voor psychische stoornissen (DSM V-criteria)
7. Ongecontroleerde diabetes (HbA1c > 7% of huidig ​​gebruik van insuline of sulfonylureumderivaten)
8. Slecht gecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk> 160, diastolische bloeddruk> 90 mmHg)
9. eGFR < 10 ml/ min/ 1,73 m2.
10. Myocardinfarct, angina pectoris, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 6 maanden.
11. Chronisch hartfalen.
12. Aanwezigheid van significante leverziekte met totaal bilirubine >2X bovengrens.
13. Onvermogen om orale medicatie te verdragen.
14. Proefpersonen die medicijnen gebruiken die gevoelig zijn voor substraten of substraten met een smal therapeutisch bereik voor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 of CYP2D6 of sterke remmers of inductoren van CYP3A4 (bijv. ciclosporine, tacrolimus of sirolimus).
15. Onderwerpen die momenteel medicijnen gebruiken die cellulaire senescentie veroorzaken: alkylerende middelen, anthracyclines, platines, andere chemotherapie.
16. Onderwerpen op therapeutische doses anticoagulantia (bijv. Warfarine, heparine, heparine met laag molecuulgewicht, factor Xa-remmers, enz.) Anders dan een lage dosis aspirine
17. Proefpersonen die H2-antagonisten of protonpompremmers gebruiken en niet in staat of niet bereid zijn de therapie te verminderen of vast te houden gedurende ten minste 2 dagen voorafgaand aan en tijdens elk van de 2-daagse kuren met Dasatinib plus quercetine. In plaats daarvan kunnen proefpersonen antacida gebruiken voorafgaand aan en tijdens elk van de 2-daagse kuren van Dasatinib plus quercetine.
18. Proefpersonen die de volgende andere geneesmiddelen gebruiken als ze niet minstens 2 dagen kunnen worden vastgehouden vóór en tijdens toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of placebo: digoxine, lithium, alle statines, repaglidine, bosentan, gemfibrozil, olmesartan, enalapril, valsartan, methotrexaat, corticosteroïden, schildklier hormonen, eluxadoline, eltrombopag, nitroglycerine, pioglitazon, glyburide, enzalutamide, ezetimibe, colchicine, imatinib, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, carbamazepine, flecaïnide, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, theofylline, warfarine, heparine, volledige dosis ASA, clopidogrel, celecoxib, desipramine, thioridazine, venlafaxine, tizanidine, atomoxetine, voriconazol, citalopram, diazepam, escitalopram, propranolol, clozapine, cyclobenzaprine, mexiletine, olanzapine, ondansetron, riluzol.
19. Aanwezigheid van een aandoening waarvan de onderzoeker denkt dat deze de proefpersoon in gevaar brengt of de patiënt ervan weerhoudt alle aspecten van het onderzoek met succes af te ronden.