Een onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van ATI-2173 in combinatie met tenofovirdisoproxilfumaraat bij proefpersonen met chronische hepatitis B-virusinfectie en bij proefpersonen met hepatitis D-virusco-infectie

Inclusiecriteria:

ALLE ONDERWERPEN:

1. Verstrekking van ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF)
2. Verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek

3. Indien vrouwelijk, voldoet aan een van de volgende criteria:

   1. Is in de vruchtbare leeftijd en stemt ermee in een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer:

      • Onthouding van heteroseksuele omgang vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tot de voltooiing van het onderzoek, afhankelijk van welke periode het langst is
      • Gebruik een systemisch anticonceptiemiddel of een spiraaltje (met of zonder hormonen), vanaf ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tot voltooiing van het onderzoek, afhankelijk van wat van toepassing is. langer, met een mannencondoom of een pessarium/cervicaal kapje plus zaaddodend middel vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tot voltooiing van het onderzoek, afhankelijk van wat het langst is
      • Mannelijke partner gevasectomeerd ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel OF
   2. Mannelijke partner heeft minder dan 6 maanden voorafgaand aan de dosering een vasectomie ondergaan en de vrouwelijke proefpersoon stemt ermee in een aanvullende aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tot voltooiing van de behandeling. de studie, afhankelijk van welke langer is. Or
   3. Kan niet zwanger worden, gedefinieerd als chirurgisch steriel (d.w.z. heeft volledige hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders ondergaan) of verkeert in een postmenopauzale toestand (d.w.z. ten minste 1 jaar zonder menstruatie zonder een alternatieve medische aandoening voorafgaand aan de eerste studiegeneesmiddeltoediening en follikelstimulerend hormoon [FSH]-spiegels binnen het normale bereik voor postmenopauzale toestand van de klinische locatie bij screening)

4. Indien mannelijk, voldoet aan een van de volgende criteria:

   1. Is in staat zich voort te planten en stemt ermee in een van de geaccepteerde anticonceptieregimes te gebruiken en geen sperma te doneren vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het geneesmiddel. Alleen voor cohort D: mannelijke proefpersonen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen een geaccepteerd anticonceptieregime te gebruiken en geen sperma te doneren vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 6 maanden na de laatste toediening van het geneesmiddel. Een aanvaardbare anticonceptiemethode omvat een van de volgende:

      • Onthouding van heteroseksuele omgang
      • Mannencondoom met zaaddodend middel of mannencondoom met een vaginaal zaaddodend middel (gel, schuim of zetpil) Or
   2. Kan zich niet voortplanten; gedefinieerd als chirurgisch steriel (dwz heeft een vasectomie ondergaan ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
5. Man of vrouw van minimaal 18 jaar maar niet ouder dan 70 jaar
6. Body mass index (BMI) binnen 18,0 kg/m2 tot en met 35,0 kg/m2
7. Lichte roker, niet-roker of ex-roker (Een lichte roker wordt gedefinieerd als iemand die 10,0 nicotine-eenheden of minder per dag gebruikt gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel [zie BIJLAGE 7 voor conversies van nicotinegebruik]. Een ex-roker wordt gedefinieerd als iemand die gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel volledig is gestopt met het gebruik van nicotineproducten.
8. Serum HBsAg-positief bij screening en minimaal 6 maanden voorafgaand aan screening
9. Alleen voor cohorten A, B en E, serum HBeAg-positief en HBV DNA ≥ 20.000 IE/ml, of serum HBeAg-negatief en HBV DNA ≥ 2.000 IE/ml bij screening

10. ALAT en ASAT < 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) bij screening en op de dag voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag -1)

    PROEFPERSONEN DIE UITSLUITEND MET CHRONISCHE HBV EN HDV ZIJN GEÏNFECTEERD:

11. HDV-RNA in serum ≥ 500 IE/ml bij screening en bewijs van HDV-infectie (HDVAb of HDV-RNA) ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening

    ONDERWERPEN ALLEEN IN COHORT D:

12. Serum HBsAg-waarden ≥ 100 IE/ml bij screening

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouw die borstvoeding geeft bij screening
2. Vrouw die zwanger is volgens de zwangerschapstest bij screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
3. Geschiedenis van significante overgevoeligheid voor clevudine, tenofovirdisoproxilfumaraat of verwante producten (inclusief hulpstoffen van ATI-2173, tenofovirdisoproxilfumaraat en de placebo) evenals ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals angio-oedeem) op geneesmiddelen
4. Geschiedenis van significante cardiovasculaire, pulmonale, hematologische, neurologische, psychiatrische, endocriene, immunologische of dermatologische aandoeningen
5. Aanwezigheid van klinisch significante spieraandoeningen, myopathieën of andere vormen van leverziekte
6. Aanwezigheid van een klinisch significante ziekte, zoals vastgelegd in de medische geschiedenis of bewijs van bevindingen bij lichamelijk onderzoek, beoordeling van vitale functies en/of ECG-beoordeling, en die anders de proefpersoon zou uitsluiten van geschiktheid in de context van alle andere vermelde in- en uitsluitingscriteria , zoals bepaald door een onderzoeker
7. Aanwezigheid van klinisch significante ECG-afwijkingen tijdens het screeningsbezoek, zoals gedefinieerd door medisch oordeel
8. Positief testresultaat voor alcohol- en/of drugsmisbruik bij screening of voorafgaand aan de eerste medicijntoediening
9. Elke voorgeschiedenis van tuberculose
10. Actief gebruik van illegale drugs, waaronder, maar niet beperkt tot, cocaïne, heroïne en methamfetamine (het gebruik van cannabinoïden is acceptabel)
11. Aanzienlijke geschiedenis van drugsverslaving of alcoholmisbruik (> 3 eenheden alcohol per dag, inname van overmatig alcoholgebruik, acuut of chronisch)
12. Gebruik van amiodaron in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
13. Aanwezigheid of geschiedenis van klinisch significante gastro-intestinale of nieraandoeningen, of operaties die de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden

14. Cirrose van de lever zoals bepaald door een van de volgende:

    • Een score groter dan F2 (of groter dan F3 voor met HBV/HDV gecoïnfecteerde proefpersonen) voor leverfibrose door FibroScan of FibroSure-test binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening of op het moment van screening Of
    • Een score groter dan F2 (of groter dan F3 voor met HBV/HDV gecoïnfecteerde proefpersonen) op leverbiopsie binnen 12 maanden voorafgaand aan screening of op het moment van screening
15. Geschiedenis van of bekende aanwezigheid van hepatocellulair carcinoom
16. Acute infectie of een andere klinisch significante ziekte binnen 14 dagen na dag 1 van het onderzoek
17. Geschiedenis van orgaantransplantatie
18. Aanwezigheid van ongecontroleerde hypertensie
19. Positieve screeningsresultaten voor HIV Ag/Ab combo- of hepatitis C-virustests
20. Alle andere klinisch significante afwijkingen in laboratoriumtestresultaten bij screening die, naar de mening van een onderzoeker, het risico van deelname van de proefpersoon zouden vergroten, volledige deelname aan het onderzoek in gevaar zouden brengen of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar zouden brengen
21. Opname in een ander cohort voor deze klinische studie
22. Inname van een onderzoeksproduct (IP) in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
23. Donatie van 50 ml of meer bloed in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
24. Donatie van 500 ml of meer bloed in de 56 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

25. Eerder goedgekeurde of experimentele behandeling voor HBV of HDV, inclusief nucleosidetherapie, anders dan behandeling met tenofovir of interferon-alfa. Eerdere behandeling met tenofovir of interferon-alfa moet ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening zijn gestaakt.

    PROEFPERSONEN MET CHRONISCH HBV (COHORT A, B EN D):

26. Positieve screeningsresultaten voor HDV-testen

    ONDERWERPEN ALLEEN IN COHORT D:

27. Geschiedenis van significante overgevoeligheid voor hulpstoffen van AB-729, siRNA's of antisense-oligonucleotiden (ASO's)