Un estudio de seguridad y eficacia de ATI-2173 en combinación con tenofovir disoproxil fumarato en sujetos con infección crónica por el virus de la hepatitis B y en sujetos con coinfección por el virus de la hepatitis D

Criterios de inclusión:

TODAS LAS MATERIAS:

1. Suministro de un formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y fechado
2. Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.

3. Si es mujer, cumple con uno de los siguientes criterios:

   1. Está en edad fértil y acepta usar un método anticonceptivo aceptable. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:

      • Abstinencia de relaciones heterosexuales desde la primera administración del fármaco del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio o hasta la finalización del estudio, lo que sea más largo
      • Usar un anticonceptivo sistémico o un dispositivo intrauterino (con o sin hormonas), desde al menos 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio o hasta la finalización del estudio, lo que ocurra. más tiempo, con un preservativo masculino o un diafragma/capuchón cervical más espermicida desde la primera administración del fármaco del estudio hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio o hasta la finalización del estudio, lo que sea más largo
      • Pareja masculina vasectomizada al menos 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio O
   2. La pareja masculina se ha realizado una vasectomía menos de 6 meses antes de la dosificación, y la mujer acepta usar un método anticonceptivo aceptable adicional desde la primera administración del fármaco del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio o hasta la finalización de la el estudio, lo que sea más largo O
   3. Es no fértil, definida como estéril quirúrgicamente (es decir, se ha sometido a una histerectomía completa, una ovariectomía bilateral o una ligadura de trompas) o está en un estado posmenopáusico (es decir, al menos 1 año sin menstruación sin una afección médica alternativa antes de la primera la administración del fármaco del estudio y los niveles de la hormona estimulante del folículo [FSH] dentro de los rangos normales para el estado posmenopáusico del centro clínico en el momento de la selección)

4. Si es hombre, cumple con uno de los siguientes criterios:

   1. Es capaz de procrear y acepta usar uno de los regímenes anticonceptivos aceptados y no donar esperma desde la primera administración del fármaco del estudio hasta al menos 90 días después de la última administración del fármaco. Solo para la cohorte D: los sujetos masculinos capaces de procrear deben aceptar usar un régimen anticonceptivo aceptado y no donar esperma desde la primera administración del fármaco del estudio hasta al menos 6 meses después de la última administración del fármaco. Un método anticonceptivo aceptable incluye uno de los siguientes:

      • Abstinencia de relaciones heterosexuales
      • Condón masculino con espermicida o condón masculino con espermicida vaginal (gel, espuma o supositorio) O
   2. es incapaz de procrear; definido como estéril quirúrgicamente (es decir, se ha sometido a una vasectomía al menos 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio)
5. Hombre o mujer de al menos 18 años pero no mayor de 70 años
6. Índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 kg/m2 y 35,0 kg/m2, inclusive
7. Fumador ligero, no fumador o exfumador (un fumador ligero se define como alguien que usa 10,0 unidades de nicotina o menos por día durante al menos 90 días antes de la primera administración del fármaco del estudio [consulte el APÉNDICE 7 para conocer las conversiones del uso de nicotina]. Un exfumador se define como alguien que dejó de usar productos de nicotina por completo durante al menos 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio)
8. Suero HBsAg positivo en la selección y al menos 6 meses antes de la selección
9. Solo para las cohortes A, B y E, HBeAg sérico positivo y ADN del VHB ≥ 20 000 UI/ml, o HBeAg sérico negativo y ADN del VHB ≥ 2000 UI/ml en la selección

10. ALT y AST < 5 veces el límite superior normal (LSN) en la selección y el día anterior a la primera administración del fármaco del estudio (Día -1)

    SUJETOS COINFECTADOS CON VHB CRÓNICO Y VHD SOLAMENTE:

11. ARN del VHD en suero ≥ 500 UI/mL en la selección y evidencia de infección por el VHD (HDVAb o ARN del VHD) al menos 6 meses antes de la selección

    SUJETOS EN LA COHORTE D SOLAMENTE:

12. Niveles séricos de HBsAg ≥ 100 UI/ml en la selección

Criterio de exclusión:

1. Mujer que está lactando en la selección
2. Mujer que está embarazada según la prueba de embarazo en la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio
3. Antecedentes de hipersensibilidad significativa a la clevudina, tenofovir disoproxil fumarato o cualquier producto relacionado (incluidos los excipientes de ATI-2173, tenofovir disoproxil fumarato y el placebo), así como reacciones de hipersensibilidad graves (como angioedema) a cualquier fármaco
4. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, neurológicas, psiquiátricas, endocrinas, inmunológicas o dermatológicas significativas
5. Presencia de trastornos musculares clínicamente significativos, miopatías u otras formas de enfermedad hepática
6. Presencia de cualquier enfermedad clínicamente significativa, tal como se refleja en el historial médico o evidencia de hallazgos en el examen físico, evaluación de signos vitales y/o evaluación de ECG, y que de otro modo excluiría al sujeto de la elegibilidad en el contexto de todos los demás criterios de inclusión y exclusión enumerados. , según lo determine un investigador
7. Presencia de anomalías en el ECG clínicamente significativas en la visita de selección, según lo definido por el juicio médico
8. Resultado positivo de la prueba de alcohol y/o drogas de abuso en la selección o antes de la primera administración de drogas
9. Cualquier antecedente de tuberculosis
10. Uso activo de drogas ilícitas, incluidas, entre otras, cocaína, heroína y metanfetamina (el uso de cannabinoides es aceptable)
11. Antecedentes significativos de drogodependencia o abuso de alcohol (> 3 unidades de alcohol al día, consumo excesivo de alcohol, agudo o crónico)
12. Uso de amiodarona en los 28 días previos a la primera administración del fármaco del estudio
13. Presencia o antecedentes de enfermedad gastrointestinal o renal clínicamente significativa, o cirugía que pueda afectar la biodisponibilidad del fármaco

14. Cirrosis del hígado determinada por uno de los siguientes:

    • Una puntuación superior a F2 (o superior a F3 para sujetos coinfectados por VHB/VHD) para fibrosis hepática mediante la prueba FibroScan o FibroSure dentro de los 6 meses anteriores a la selección o en el momento de la misma O
    • Una puntuación superior a F2 (o superior a F3 para sujetos coinfectados por VHB/VHD) en una biopsia de hígado dentro de los 12 meses anteriores a la selección o en el momento de la misma
15. Antecedentes o presencia conocida de carcinoma hepatocelular
16. Infección aguda o cualquier otra enfermedad clínicamente significativa dentro de los 14 días del día 1 del estudio
17. Historia del trasplante de órganos.
18. Presencia de hipertensión no controlada
19. Resultados positivos de las pruebas de detección del VIH Ag/Ab combo o del virus de la hepatitis C
20. Cualquier otra anomalía clínicamente significativa en los resultados de las pruebas de laboratorio en la selección que, en opinión de un investigador, aumentaría el riesgo de participación del sujeto, pondría en peligro la participación completa en el estudio o comprometería la interpretación de los datos del estudio.
21. Inclusión en otra cohorte para este estudio clínico
22. Ingesta de un producto en investigación (PI) en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
23. Donación de 50 ml o más de sangre en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
24. Donación de 500 ml o más de sangre en los 56 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio

25. Tratamiento previo aprobado o en investigación para HBV o HDV, incluida la terapia con nucleósidos, que no sea el tratamiento con tenofovir o interferón alfa. El tratamiento previo con tenofovir o interferón alfa debe haberse interrumpido al menos 6 meses antes de la Selección.

    SUJETOS CON VHB CRÓNICO (COHORTES A, B Y D):

26. Resultados de detección positivos para las pruebas de HDV

    SUJETOS EN LA COHORTE D SOLAMENTE:

27. Antecedentes de hipersensibilidad significativa a los excipientes de AB-729, cualquier siRNA u oligonucleótidos antisentido (ASO)