GSL-synthetaseremmer of in combinatie met immuuncontrolepuntremmer in eerder behandeld bloed en vaste tumor
FaseⅠstudie van GSL-synthetaseremmer als monotherapie of in combinatie met immuuncontrolepuntremmer bij de behandeling van patiënten met vergevorderde recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten en eerder behandelde vaste tumoren
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Blokkade van de controleposten van het immuunsysteem heeft geleid tot grote vooruitgang bij de behandeling van verschillende vormen van kanker, maar bij ongeveer 20% van de behandelde patiënten met de meeste solide tumoren en hematologische maligniteiten kon een duurzame respons worden waargenomen. Een belangrijke reden is dat tumorcellen vaak ontsnappen aan immuunsurveillance door een of meerdere moleculen te downreguleren die cruciaal zijn voor de presentatie van HLA-antigeen. Dientengevolge kunnen opties die de presentatie van HLA-antigeen kunnen herstellen, door immuuncheckpointremmers gemedieerde immuunresponsen versterken.
Abnormale expressie van glycosfingolipide (GSL) synthetase is een fundamenteel en specifiek kenmerk van de meeste tumoren en de micro-omgeving van tumoren, zoals Globo H Ceramide, dat tot overexpressie wordt gebracht in meerdere van epitheel afgeleide tumoren. Verschillende onderzoeken meldden ook dat GSL-synthetase tot overexpressie kwam in chemotherapie-resistente tumoren. Eliglustat is een orale GlcCer-synthaseremmer, die is goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Gaucher type 1. Een meest recente studie onthult echter dat het de synthese van glycosfingolipiden zou kunnen remmen en de HLA-antigeenpresentatie zou kunnen herstellen en de immunogeniciteit van tumorcellen zou kunnen transformeren. Daarom kan GSL-synthetaseremmer eliglustat als monotherapie of in combinatie met immuuncontrolepuntremmer een nieuwe weg verkennen voor therapeutische interventie bij kanker.
Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid en haalbaarheid van monotherapie met GSL-synthetaseremmer eliglustat of in combinatie met een immuuncontrolepuntremmer bij patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten en solide tumoren. De secundaire doelstellingen omvatten het beoordelen van antitumoractiviteit, farmacokinetiek en farmacodynamiek. De verkennende doelstellingen zijn het evalueren van de pathologische, immunologische of klinisch voorspellende biomarkers op werkzaamheid en toxiciteit, transformatie van de micro-omgeving van tumoren en dynamische veranderingen van immuuncellen in perifeer bloed.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Beijing, China
- Department of Biotherapeutic, Chinese PLA General Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd van 16 tot 75 jaar met geschatte levensverwachting >3 maanden.
- Histopathologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde systematisch voorbehandelde solide tumoren en recidiverende/refractaire hematologische maligniteiten.
- Ten minste één meetbare doellaesie hebben voor solide tumoren.
- Verse vaste tumormonsters of in formaline gefixeerde in paraffine ingebedde tumorarchiefmonsters binnen 3 maanden zijn noodzakelijk; Verse tumormonsters hebben de voorkeur. Proefpersonen zijn bereid om tijdens het proces van deze studie een herbiopsie van de tumor te accepteren.
- Eerdere behandeling moet meer dan 4 weken vóór deelname aan dit onderzoek zijn afgerond en proefpersonen zijn hersteld tot <= graad 1 toxiciteit.
- Een prestatiestatus (ECOG) van de Eastern Cooperative Oncology Group hebben van 0 of 2 op het moment van inschrijving.
- Een adequate orgaanfunctie hebben, wat binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen moet worden bevestigd.
- Eerdere behandeling met anti-PD-1/PD-L1-antilichamen of cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen 4 (CTLA-4)-remmers zijn toegestaan.
- Mogelijkheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het geneesmiddel.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten willen niet voldoen aan de eisen van het protocol.
- De patiënt heeft eerdere slokdarmvarices of leverinfarct of huidige leverenzymen (alaninetransaminase, aspartaataminotransferase) of totaal bilirubine > 3 keer de bovengrens van normaal gedocumenteerd.
- Van de patiënt is bekend dat hij een van de volgende aandoeningen heeft: hartziekte (congestief hartfalen, recent acuut myocardinfarct, bradycardie, hartblokkade, ventriculaire aritmie), lang-QT-syndroom, huidige behandeling met klasse IA of klasse III anti-aritmica, interstitiële longaandoeningen. ziekte van welke graad dan ook of ernstig verminderde longfunctie.
- Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief aanhoudende of actieve systemische infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties en elke andere ziekte die de naleving van de studievereisten zou beperken en de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen.
- De patiënt neemt een CYP2D6-remmer en/of gelijktijdig met een sterke of matige CYP3A-remmer.
- Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekten.
- Bekende hersenmetastasen of actief centraal zenuwstelsel (CZS). Proefpersonen met CZS-metastasen die minstens 3 maanden voorafgaand aan inschrijving werden behandeld met radiotherapie, geen symptomen van het centrale zenuwstelsel hebben en geen corticosteroïden gebruiken, komen in aanmerking voor inschrijving, maar hebben een hersen-MRI-screening nodig.
- Patiënten worden behandeld met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen na inschrijving.
- Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
- Geschiedenis van allergie of intolerantie om medicijncomponenten te bestuderen.
- Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
- Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
- Zwanger of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor inschrijving een zwangerschapstest laten uitvoeren en een negatief resultaat moet worden gedocumenteerd.
- Eerdere of gelijktijdige kanker binnen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling BEHALVE voor curatief behandelde baarmoederhalskanker in situ, niet-melanome huidkanker, oppervlakkige blaastumoren [Ta (niet-invasieve tumor), Tis (carcinoma in situ) en T1 (tumor dringt lamina binnen) propria)].
- Vaccinatie binnen 30 dagen na inschrijving voor de studie.
- Actieve bloeding of bekende bloedingsneiging.
- Proefpersonen met niet-genezende chirurgische wonden gedurende meer dan 30 dagen.
- Deelnemen aan andere proeven of binnen 4 weken terugtrekken.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Experimentele dosis 1
Eliglustat 84 mg wordt eenmaal daags toegediend aan patiënten die CYP2D6 ultrasnelle metaboliseerders (URM’s), extensieve metaboliseerders (EM’s), intermediaire metaboliseerders (IM’s) of trage metaboliseerders (PM’s) zijn, gedurende de eerste 14 dagen en daarna om de twee weken. tot 24 weken. Voor patiënten die nog steeds baat hebben bij de studie, zal eliglustat 84 mg dagelijks om de week worden toegediend tot 96 weken. De immuuncheckpointremmer (door de arts bepaald) zal elke 3 weken intraveneus worden toegediend op dag 5 of dag 15. Voor patiënten die nog steeds baat hebben bij de proef, wordt elke 3 weken tot 96 weken een immuuncheckpointremmer toegediend. |
immuuncontrolepuntremmer (arts beslist).
Eliglustat zal aan de ingeschreven patiënten worden gegeven in een dosis van 84 mg per dag (dosis 1), en vervolgens in een dosis van 84 mg tweemaal daags (dosis 2).
|
|
Experimenteel: Experimentele dosis 2
Eliglustat 84 mg zal tweemaal daags worden toegediend aan patiënten die CYP2D6 ultrasnelle metaboliseerders (URM’s), uitgebreide metaboliseerders (EM’s) of intermediaire metaboliseerders (IM’s) zijn, of in de eerste 14 dagen en daarna om de week tot 24 weken. Voor patiënten die nog steeds baat hebben bij de studie, zal eliglustat 84 mg tweemaal daags om de week worden toegediend tot 96 weken. De immuuncheckpointremmer (door de arts bepaald) zal elke 3 weken intraveneus worden toegediend op dag 5 of dag 15. Voor patiënten die nog steeds baat hebben bij de proef, wordt elke 3 weken tot 96 weken een immuuncheckpointremmer toegediend. |
immuuncontrolepuntremmer (arts beslist).
Eliglustat zal aan de ingeschreven patiënten worden gegeven in een dosis van 84 mg per dag (dosis 1), en vervolgens in een dosis van 84 mg tweemaal daags (dosis 2).
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal proefpersonen dat aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen optrad
Tijdsspanne: Tot 90 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddelen.
|
Bepaling van het veiligheidsprofiel na de start van de behandeling en classificatie van deze toxiciteiten door CTCAE v5.0
|
Tot 90 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddelen.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het percentage geregistreerde patiënten dat reageert op de behandeling
Tijdsspanne: Tot 120 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddelen
|
Het totale responspercentage wordt gedefinieerd als de som van gedeeltelijke reacties en volledige reacties
|
Tot 120 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddelen
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Immunologische respons (cytokines, fenotype van lymfocyten)
Tijdsspanne: Tot 120 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddelen
|
Immunologische reacties, waaronder de concentratie van cytokines in tumorbedden en perifeer bloed en de veranderingen in het fenotype van lymfocyten na de behandeling, zullen worden beoordeeld met behulp van qPCR en een flowcytometer.
|
Tot 120 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddelen
|
|
Biomarkers die respons en toxiciteit voorspellen
Tijdsspanne: Tot 120 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddelen
|
Biomarkers van tumorcellen, lymfocyten en de micro-omgeving van tumoren zullen worden beoordeeld op hun potentieel voor het voorspellen van klinische respons en toxiciteit.
|
Tot 120 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddelen
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Weidong Han, PhD, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- CHN-PLAGH-BT-065
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .