Inibitore della sintetasi GSL o in combinazione con l'inibitore del checkpoint immunitario nel sangue trattato in precedenza e nel tumore solido
Studio di fase Ⅰ dell'inibitore della sintetasi GSL in monoterapia o in combinazione con l'inibitore del checkpoint immunitario nel trattamento di pazienti con neoplasie ematologiche avanzate recidivanti o refrattarie e tumori solidi precedentemente trattati
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il blocco del checkpoint immunitario ha portato a grandi progressi nella gestione di vari tumori, tuttavia, una risposta duratura potrebbe essere osservata in circa il 20% dei pazienti trattati con la maggior parte dei tumori solidi e delle neoplasie ematologiche. Una ragione importante è che le cellule tumorali spesso sfuggono alla sorveglianza immunitaria sottoregolando una o più molecole critiche nella presentazione dell'antigene HLA. Di conseguenza, le opzioni che potrebbero ripristinare la presentazione dell'antigene HLA possono aumentare le risposte immunitarie mediate dagli inibitori del checkpoint immunitario.
L'espressione anormale della sintetasi glicosfingolipide (GSL) è una caratteristica di base e specifica della maggior parte dei tumori e del microambiente tumorale, come Globo H Ceramide, che è sovraespressa in più tumori di derivazione epiteliale. Diversi studi hanno anche riportato che la GSL sintetasi era sovraespressa nei tumori resistenti alla chemioterapia. Eliglustat è un inibitore orale della sintasi GlcCer, approvato per il trattamento della malattia di Gaucher di tipo 1. Tuttavia, uno studio più recente rivela che potrebbe inibire la sintesi dei glicosfingolipidi e ripristinare la presentazione dell'antigene HLA e trasformare l'immunogenicità delle cellule tumorali. Pertanto, l'inibitore della sintetasi GSL eliglustat in monoterapia o in combinazione con l'inibitore del checkpoint immunitario può esplorare una nuova strada per l'intervento terapeutico nel cancro.
L'obiettivo principale di questo studio è valutare la sicurezza e la fattibilità dell'inibitore della sintetasi GSL eliglustat in monoterapia o in combinazione con l'inibitore del checkpoint immunitario in pazienti con neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie e tumori solidi. Gli obiettivi secondari includono la valutazione dell'attività antitumorale, la farmacocinetica e la farmacodinamica. Gli obiettivi esplorativi sono valutare i biomarcatori predittivi patologici, immunologici o clinici per efficacia e tossicità, trasformazione del microambiente tumorale e cambiamenti dinamici delle cellule immunitarie nel sangue periferico.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Beijing, Cina
- Department of Biotherapeutic, Chinese PLA General Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età da 16 a 75 anni con aspettativa di vita stimata >3 mesi.
- Tumori solidi pretrattati sistematicamente avanzati o metastatici confermati istopatologicamente e neoplasie ematologiche recidivanti/refrattarie.
- Avere almeno una lesione bersaglio misurabile per i tumori solidi.
- Sono necessari campioni di tumore solido fresco o campioni di archivio tumorale inclusi in paraffina fissati in formalina entro 3 mesi; Sono preferiti campioni di tumore fresco. I soggetti sono disposti ad accettare la ri-biopsia del tumore nel processo di questo studio.
- Il trattamento precedente deve essere completato per più di 4 settimane prima dell'arruolamento di questo studio e i soggetti si sono ripresi a <= tossicità di grado 1.
- Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 2 al momento dell'arruolamento.
- Avere un'adeguata funzionalità degli organi, che deve essere confermata entro 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio.
- È consentito un precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o inibitori dell'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4).
- Capacità di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto.
- Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco.
Criteri di esclusione:
- I pazienti non sono disposti a rispettare i requisiti del protocollo.
- Il paziente ha documentato precedenti varici esofagee o infarto epatico o enzimi epatici correnti (alanina transaminasi, aspartato aminotransferasi) o bilirubina totale > 3 volte il limite superiore della norma.
- Il paziente è noto per avere uno dei seguenti: malattia cardiaca (insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico acuto recente, bradicardia, blocco cardiaco, aritmia ventricolare), sindrome del QT lungo, trattamento in corso con medicinali antiaritmici di Classe IA o Classe III, malattia di qualsiasi grado o funzione polmonare gravemente compromessa.
- Malattia intercorrente incontrollata, inclusa infezione sistemica in corso o attiva o malattia psichiatrica/situazioni sociali e qualsiasi altra malattia che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio e metterebbe a repentaglio la sicurezza del paziente.
- Il paziente sta assumendo un inibitore del CYP2D6 e/o in concomitanza con un inibitore del CYP3A forte o moderato.
- Malattie autoimmuni attive, note o sospette.
- Metastasi cerebrali note o sistema nervoso centrale (SNC) attivo. I soggetti con metastasi al SNC che sono stati trattati con radioterapia per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento, non hanno sintomi del sistema nervoso centrale e non hanno corticosteroidi, sono idonei per l'arruolamento, ma richiedono uno screening con risonanza magnetica cerebrale.
- I pazienti sono in trattamento con corticosteroidi (>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'arruolamento.
- Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
- Storia di allergia o intolleranza allo studio dei componenti del farmaco.
- Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
- Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
- Incinta o allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'arruolamento e deve essere documentato un risultato negativo.
- Tumore precedente o concomitante entro 3 anni prima dell'inizio del trattamento AD ECCEZIONE di carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo, carcinoma cutaneo non melanoma, tumori superficiali della vescica [Ta (tumore non invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore che invade la lamina propria)].
- Vaccinazione entro 30 giorni dall'iscrizione allo studio.
- Sanguinamento attivo o tendenza emorragica nota.
- Soggetti con ferite chirurgiche non cicatrizzate da più di 30 giorni.
- Partecipare a qualsiasi altra prova o ritirarsi entro 4 settimane.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Dose sperimentale 1
Eliglustat 84 mg sarà somministrato una volta al giorno nei pazienti che sono metabolizzatori ultrarapidi (URM) CYP2D6, metabolizzatori estensivi (EM), metabolizzatori intermedi (IM) o metabolizzatori lenti (PM), nei primi 14 giorni e nei successivi a settimane alterne. fino a 24 settimane. Per i pazienti che continuano a beneficiare dello studio, eliglustat 84 mg verrà somministrato quotidianamente a settimane alterne per un periodo di 96 settimane. L'inibitore del checkpoint immunitario (deciso dal medico) verrà somministrato per via endovenosa il giorno 5 o il giorno 15 ogni 3 settimane. Per i pazienti che continuano a beneficiare dello studio, l’inibitore del checkpoint immunitario verrà somministrato ogni 3 settimane fino a 96 settimane. |
inibitore del checkpoint immunitario (deciso dal medico).
Eliglustat verrà somministrato ai pazienti arruolati alla dose di 84 mg al giorno (dose 1) e poi alla dose di 84 mg due volte al giorno (dose 2).
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Sperimentale: Dose sperimentale 2
Eliglustat 84 mg sarà somministrato due volte al giorno nei pazienti che sono metabolizzatori ultrarapidi (URM) del CYP2D6, metabolizzatori estensivi (EM) o metabolizzatori intermedi (IM) o nei primi 14 giorni e nei successivi a settimane alterne fino a 24 settimane. Per i pazienti che continuano a beneficiare dello studio, eliglustat 84 mg verrà somministrato due volte al giorno a settimane alterne per un periodo di 96 settimane. L'inibitore del checkpoint immunitario (deciso dal medico) verrà somministrato per via endovenosa il giorno 5 o il giorno 15 ogni 3 settimane. Per i pazienti che continuano a beneficiare dello studio, l’inibitore del checkpoint immunitario verrà somministrato ogni 3 settimane fino a 96 settimane. |
inibitore del checkpoint immunitario (deciso dal medico).
Eliglustat verrà somministrato ai pazienti arruolati alla dose di 84 mg al giorno (dose 1) e poi alla dose di 84 mg due volte al giorno (dose 2).
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di soggetti che hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento
Lasso di tempo: Fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio.
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Determinazione del profilo di sicurezza dopo l'inizio del trattamento e classificazione di queste tossicità mediante CTCAE v5.0
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Fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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La percentuale di pazienti arruolati che rispondono al trattamento
Lasso di tempo: Fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio
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Il tasso di risposta globale è definito come la somma delle risposte parziali e delle risposte complete
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Fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Risposta immunologica (citochine, fenotipo linfocitario)
Lasso di tempo: Fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio
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Le risposte immunologiche, inclusa la concentrazione di citochine nei letti tumorali e nel sangue periferico e le modifiche del fenotipo linfocitario dopo il trattamento, saranno valutate mediante qPCR e citofluorimetro.
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Fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio
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Biomarcatori predittivi di risposta e tossicità
Lasso di tempo: Fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio
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I biomarcatori di cellule tumorali, linfociti e microambiente tumorale saranno valutati per il loro potenziale nel predire la risposta clinica e la tossicità.
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Fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Weidong Han, PhD, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- CHN-PLAGH-BT-065
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