Niraparib bij tumoren metastatisch naar het CZS

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigde ziekte hebben van een vaste tumor.
• Patiënten moeten asymptomatisch of minimaal symptomatisch zijn van CZS-metastasen gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie. Minimale symptomen worden gedefinieerd als het niet nodig hebben van toenemende doses steroïden of medicijnen tegen epileptische aanvallen gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte in het CZS hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie als ≥10 mm.

• Deelnemers moeten progressieve CZS-laesies hebben, zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Patiënten kunnen meerdere progressieve CZS-laesies hebben, waarvan sommige zijn behandeld met SRS of een operatie. Patiënten komen in aanmerking als ze een of meer onbehandelde (door chirurgie of SRS) progressieve laesies hebben die meetbaar zijn.
  • Patiënten hebben na de operatie meetbare resterende of progressieve laesies.
  • Patiënten die eerder WBRT en/of SRS hebben gehad, komen in aanmerking, maar er moet ondubbelzinnig bewijs zijn van progressie van ten minste één laesie die is behandeld met bestraling (bijv. weefseldiagnose). Biopsie kan worden overwogen voor een definitieve diagnose.
  • Patiënten die eerder zijn behandeld met systemische therapie voor CZS-metastasen komen in aanmerking.
• Diagnose van triple-negatieve borstkanker of eierstokkanker, of elke vorm van kankerhistologie met de aanwezigheid van veranderingen in BRCA1-, BRCA2-, PARP-metabolisme, DNA-herstelroutes en HRD-genen (homologe recombinatiedeficiëntie) in de metastatische plaats, zoals beschreven in Sectie 9.2 met behulp van een CLIA -gecertificeerde test. Specifieke genetische veranderingen in de HRD-signatuur of DNA-herstelroute omvatten mutaties in ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54B, RAD54L, ATR, XRCC2 en XRCC3 .
• Leeftijd > 18 jaar. De toxiciteit van niraparib bij kinderen is niet bekend.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60, zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • hemoglobine ≥9g/dL
  • totaal bilirubine totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF > 1,5 x institutionele bovengrens van normaal toegestaan ​​als direct bilirubine binnen normaal bereik ligt. Patiënten met Gilberts komen in aanmerking als de totale bili < 3.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal
  • creatinineklaring ≥30 ml/min/1,73 m2 met behulp van de Cockcrof-Gault-vergelijking.
  • basislijn QTc <480 ms

• Vrouwelijke deelnemer heeft een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan het nemen van de onderzoeksbehandeling als ze zwanger kan worden en stemt ermee in zich te onthouden van activiteiten die kunnen leiden tot zwangerschap vanaf screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, of is niet vruchtbaar potentieel. Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

  • ≥ 45 jaar en > 1 jaar geen menstruatie heeft gehad
  • Patiënten die minder dan 2 jaar amenorroe zijn zonder een voorgeschiedenis van hysterectomie en oophorectomie moeten een follikelstimulerend hormoonwaarde hebben in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie
  • Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. De afbinding van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de patiënt bereid zijn om gedurende het hele onderzoek zeer effectieve barrièremethoden te gebruiken, te beginnen met het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zie rubriek 4.4 voor een lijst met aanvaardbare anticonceptiemethodes. Informatie moet op de juiste manier worden vastgelegd in de brondocumenten van de site. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.
• De deelnemer moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Weefsel van een eerdere craniotomie of biopsie voor klinische genetische sequentiebepaling (ten minste één FFPE-blok of 15 ongekleurde objectglaasjes). Als er geen CZS-weefsel beschikbaar is, kan extracraniaal weefsel worden gebruikt voor sequencing. Patiënten die eerder zijn beoordeeld voor genetische sequentiebepaling en die voldoen aan de vereisten van rubriek 9.2.1, hoeven geen extra weefsel beschikbaar te hebben voor toekomstige genetische screening.
• Patiënten met progressieve extracraniële ziekte worden niet uitgesloten.
• De deelnemer moet ermee instemmen geen bloed te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Stabiele dosis corticosteroïden gedurende minimaal 7 dagen.
• Patiënten mogen letrozol, anastrozol, exemestaan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonaten, denosumab of ovariële onderdrukkingstherapie blijven gebruiken
• Mogelijkheid om capsules door te slikken

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met PARP-remmer.
• Deelnemers die chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of degenen die aanhoudende of onopgeloste ≥graad 2 bijwerkingen hebben als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend (behalve patiënten die letrozol, anastrozol, exemestaan ​​zullen krijgen). tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonaten, denosumab of ovariële onderdrukkingstherapie).
• De deelnemer mag geen grote operatie hebben ondergaan ≤ 3 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie en de deelnemer moet hersteld zijn van eventuele chirurgische effecten.
• Mag geen onderzoekstherapie ≤ 4 weken hebben gekregen, of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke korter is, voordat de protocoltherapie wordt gestart.
• Deelnemer heeft binnen 2 weken bestraling gehad van >20% van het beenmerg; of enige bestralingstherapie binnen 1 week voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie.

De deelnemer mag geen bekende overgevoeligheid hebben voor componenten of hulpstoffen van niraparib.

• De deelnemer mag geen transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen) hebben gekregen ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
• De deelnemer mag geen koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
• Deelnemer heeft een bekende Graad 3 of 4 anemie, neutropenie of trombocytopenie gehad als gevolg van eerdere chemotherapie die > 4 weken aanhield en gerelateerd was aan de meest recente behandeling.
• De deelnemer mag geen voorgeschiedenis hebben van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).
• De deelnemer mag geen ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie hebben. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of elke psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Deelnemer mag geen diagnose, detectie of behandeling hebben gehad van een ander type kanker ≤ 2 jaar voorafgaand aan de start van de protocoltherapie (behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid en baarmoederhalskanker die definitief is behandeld)
• MRI-scans niet kunnen ondergaan.