Нирапариб при опухолях, метастазирующих в ЦНС

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное заболевание любой солидной опухолью.
• Пациенты должны быть бессимптомными или иметь минимальные симптомы метастазов в ЦНС в течение как минимум 7 дней до начала исследуемой терапии. Минимальные симптомы определяются как отсутствие необходимости повышения дозы стероидов или противосудорожных препаратов в течение как минимум 7 дней до начала исследуемой терапии.
• У участников должно быть измеримое заболевание ЦНС, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении как ≥10 мм.

• Участники должны иметь прогрессирующие поражения ЦНС, определяемые одним из следующих признаков:

  • У пациентов могут быть множественные прогрессирующие поражения ЦНС, некоторые из которых были вылечены с помощью SRS или хирургического вмешательства. Пациенты имеют право на участие, если у них есть одно или несколько нелеченых (хирургическим путем или SRS) прогрессирующих поражений, которые поддаются измерению.
  • После операции у пациентов обнаруживаются измеримые остаточные или прогрессирующие поражения.
  • Пациенты, ранее перенесшие WBRT и/или SRS, имеют право на участие, но должны быть недвусмысленные доказательства прогрессирования по крайней мере одного поражения, пролеченного лучевой терапией (например, тканевая диагностика). Биопсия может рассматриваться для окончательного диагноза.
  • Пациенты, которые ранее получали системную терапию метастазов в ЦНС, имеют право на участие.
• Диагностика тройного негативного рака молочной железы или рака яичников или любой гистологической картины рака с наличием изменений метаболизма BRCA1, BRCA2, PARP, путей репарации ДНК и генов HRD (дефицит гомологичной рекомбинации) в месте метастазирования, как описано в разделе 9.2, с использованием CLIA. -сертифицированный анализ. Специфические генетические изменения в сигнатуре HRD или пути репарации ДНК включают мутации в ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54B, RAD54L, ATR, XRCC2 и XRCC3. .
• Возраст > 18 лет. Токсичность нирапариба у детей неизвестна.
• Функциональный статус по ECOG ≤ 2 (по шкале Карновского ≥ 60, см. Приложение А).

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин ≥9 г/дл
  • общий билирубин. Пациенты с Gilberts будут иметь право, если общий желчь <3.
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения
  • клиренс креатинина ≥30 мл/мин/1,73 м2 по уравнению Кокрофа-Голта.
  • базовый QTc <480 мс

• Женщина-участница имеет отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата, если она способна к деторождению и соглашается воздерживаться от деятельности, которая может привести к беременности, от скрининга в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата, или если она не имеет детородного возраста. потенциал. Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):

  • Возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 1 года
  • Пациенты с аменореей в течение <2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.
  • После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае пациент должен быть готов использовать высокоэффективные барьерные методы на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита и через 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. См. Раздел 4.4 для получения списка приемлемых методов контроля над рождаемостью. Информация должна быть надлежащим образом отражена в исходных документах сайта. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.
• Участница должна согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Ткань после предшествующей трепанации черепа или биопсии для клинического генетического секвенирования (как минимум один блок FFPE или 15 неокрашенных слайдов). Если ткань ЦНС недоступна, для секвенирования можно использовать экстракраниальную ткань. Пациентам, ранее оцененным для генетического секвенирования, которые соответствуют требованиям раздела 9.2.1, не нужно иметь дополнительную ткань для проспективного генетического скрининга.
• Не исключаются пациенты с прогрессирующим экстракраниальным заболеванием.
• Участник должен согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Стабильная доза кортикостероидов в течение не менее 7 дней.
• Пациентам разрешено продолжать прием летрозола, анастрозола, экземестана, тамоксифена, фулвестранта, трастузумаба, бисфосфонатов, деносумаба или препаратов, подавляющих функцию яичников.
• Возможность глотать капсулы

Критерий исключения:

• Предварительное лечение ингибитором PARP.
• Участники, которые прошли химиотерапию, иммунотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель до включения в исследование, или те, у кого продолжаются или не разрешаются нежелательные явления ≥2 степени из-за агентов, введенных более чем за 2 недели до этого (за исключением пациентов, которые будут получать летрозол, анастрозол, экземестан). , тамоксифен, фулвестрант, трастузумаб, бисфосфонаты, деносумаб или супрессивная терапия яичников).
• Участник не должен был переносить серьезную операцию ≤ 3 недель до начала протокольной терапии, и участник должен оправиться от каких-либо хирургических последствий.
• Не должен получать исследуемую терапию в течение ≤ 4 недель или в течение интервала времени менее 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что короче, до начала терапии по протоколу.
• Участник прошел лучевую терапию, охватывающую > 20% костного мозга в течение 2 недель; или любую лучевую терапию в течение 1 недели до 1-го дня протокольной терапии.

У участника не должно быть известной гиперчувствительности к компонентам или вспомогательным веществам нирапариба.

• Участник не должен получать переливание (тромбоциты или эритроциты) ≤ 4 недель до начала протокольной терапии.
• Участник не должен получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала терапии по протоколу.
• У участника была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель и была связана с самым последним лечением.
• Участник не должен иметь в анамнезе миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
• У участника не должно быть серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или любое психическое расстройство, при котором невозможно получить информированное согласие.
• Участник не должен иметь диагноз, обнаружение или лечение другого типа рака ≤ 2 лет до начала терапии по протоколу (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи и рака шейки матки, которые были окончательно вылечены)
• Невозможно пройти МРТ.