Niraparib nei tumori metastatici al sistema nervoso centrale

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una malattia confermata istologicamente o citologicamente da qualsiasi tumore solido.
• I pazienti devono essere asintomatici o minimamente sintomatici da metastasi del sistema nervoso centrale per almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio. I sintomi minimi sono definiti come non richiedere dosi crescenti di steroidi o farmaci per l'epilessia per almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile nel sistema nervoso centrale, definita come almeno una lesione che può essere misurata con precisione in almeno una dimensione come ≥10 mm.

• I partecipanti devono avere lesioni progressive del sistema nervoso centrale, come definito da uno dei seguenti:

  • I pazienti possono avere più lesioni progressive del sistema nervoso centrale, alcune delle quali sono state trattate con SRS o intervento chirurgico. I pazienti sono idonei se hanno una o più lesioni progressive non trattate (mediante intervento chirurgico o SRS) misurabili.
  • I pazienti hanno lesioni residue o progressive misurabili dopo l'intervento chirurgico.
  • I pazienti che hanno avuto una precedente WBRT e/o SRS sono ammissibili, ma devono esserci prove inequivocabili della progressione di almeno una lesione trattata con radiazioni (ad es. diagnosi tissutale). La biopsia può essere presa in considerazione per la diagnosi definitiva.
  • Sono ammissibili i pazienti che sono stati precedentemente trattati con terapia sistemica per le metastasi del SNC.
• Diagnosi di carcinoma mammario triplo negativo o carcinoma ovarico o qualsiasi istologia tumorale con presenza di alterazione nel metabolismo BRCA1, BRCA2, PARP, vie di riparazione del DNA e geni HRD (carenza di ricombinazione omologa) nel sito metastatico come descritto nella Sezione 9.2 utilizzando un CLIA -test certificato. Cambiamenti genetici specifici nella firma HRD o nel percorso di riparazione del DNA includono mutazioni in ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54B, RAD54L, ATR, XRCC2 e XRCC3 .
• Età > 18 anni. La tossicità di niraparib nei bambini non è nota.
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • emoglobina ≥9g/dL
  • bilirubina totale bilirubina totale < 1,5 x limite superiore istituzionale normale O > 1,5 x limite superiore istituzionale normale consentito se la bilirubina diretta rientra nell'intervallo normale. I pazienti con Gilbert saranno idonei se bili totali < 3.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale
  • clearance della creatinina ≥30 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione di Cockcrof-Gault.
  • QTc basale <480 ms

• La partecipante di sesso femminile ha un test di gravidanza su urina o siero negativo entro 72 ore prima dell'assunzione del trattamento in studio se potenzialmente fertile e accetta di astenersi da attività che potrebbero portare a una gravidanza dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio o è non fertile potenziale. Il potenziale non fertile è definito come segue (per motivi diversi da quelli medici):

  • ≥45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per> 1 anno
  • Pazienti amenorroiche da <2 anni senza storia di isterectomia e ooforectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale al momento della valutazione di screening
  • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​paziente deve essere disposto a utilizzare metodi di barriera altamente efficaci durante tutto lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Vedere la Sezione 4.4 per un elenco di metodi di controllo delle nascite accettabili. Le informazioni devono essere acquisite in modo appropriato all'interno dei documenti di origine del sito. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.
• Il partecipante deve accettare di non allattare durante lo studio o per 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Tessuto da una precedente craniotomia o biopsia per il sequenziamento genetico clinico (almeno un blocco FFPE o 15 vetrini non colorati). Se il tessuto del SNC non è disponibile, il tessuto extracranico può essere utilizzato per il sequenziamento. I pazienti precedentemente valutati per il sequenziamento genetico che soddisfano i requisiti della sezione 9.2.1 non devono disporre di tessuto aggiuntivo disponibile per lo screening genetico prospettico.
• I pazienti con malattia extracranica progressiva non saranno esclusi.
• Il partecipante deve accettare di non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Dose stabile di corticosteroidi per almeno 7 giorni.
• Le pazienti possono rimanere in letrozolo, anastrozolo, exemestane, tamoxifene, fulvestrant, trastuzumab, bifosfonati, denosumab o terapia di soppressione ovarica
• Capacità di deglutire le capsule

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con inibitore di PARP.
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, immunoterapia o radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio o coloro che hanno eventi avversi ≥grado 2 continui o irrisolti dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima (ad eccezione dei pazienti che riceveranno letrozolo, anastrozolo, exemestane , tamoxifene, fulvestrant, trastuzumab, bifosfonati, denosumab o terapia di soppressione ovarica).
• Il partecipante non deve aver subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo e il partecipante deve essersi ripreso da eventuali effetti chirurgici.
• Non deve aver ricevuto una terapia sperimentale ≤ 4 settimane, o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più breve, prima di iniziare la terapia del protocollo.
• - Il partecipante ha subito una radioterapia che comprende> 20% del midollo osseo entro 2 settimane; o qualsiasi radioterapia entro 1 settimana prima del giorno 1 della terapia del protocollo.

Il partecipante non deve avere un'ipersensibilità nota ai componenti o agli eccipienti di niraparib.

• Il partecipante non deve aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Il partecipante non deve aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia del protocollo.
• - Il partecipante ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia di grado 3 o 4 nota a causa di una precedente chemioterapia che persisteva > 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente.
• Il partecipante non deve avere alcuna storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).
• Il partecipante non deve avere un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• - Il partecipante non deve aver avuto diagnosi, rilevamento o trattamento di un altro tipo di cancro ≤ 2 anni prima dell'inizio della terapia del protocollo (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle e del cancro cervicale che è stato definitivamente trattato)
• Impossibile sottoporsi a scansioni MRI.