Niraparib i svulster som er metastaserende til CNS

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet sykdom fra enhver solid svulst.
• Pasienter må være asymptomatiske eller minimalt symptomatiske fra CNS-metastaser i minst 7 dager før oppstart av studieterapi. Minimale symptomer er definert som å ikke kreve økende doser av steroider eller anfallsmedisiner i minst 7 dager før oppstart av studieterapi.
• Deltakerne må ha målbar sykdom i CNS, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon som ≥10 mm.

• Deltakere må ha progressive CNS-lesjoner, som definert av ett av følgende:

  • Pasienter kan ha flere progressive CNS-lesjoner, hvorav noen har blitt behandlet med SRS eller kirurgi. Pasienter er kvalifisert hvis de har en eller flere ubehandlede (ved kirurgi eller SRS) progressive lesjoner som er målbare.
  • Pasienter har målbare gjenværende eller progressive lesjoner etter operasjonen.
  • Pasienter som tidligere har hatt WBRT og/eller SRS er kvalifisert, men det må være utvetydige bevis på progresjon av minst én lesjon behandlet med stråling (f.eks. vevsdiagnose). Biopsi kan vurderes for definitiv diagnose.
  • Pasienter som tidligere har blitt behandlet med systemisk terapi for CNS-metastaser er kvalifisert.
• Diagnostisering av trippelnegativ brystkreft eller eggstokkreft, eller enhver krefthistologi med tilstedeværelse av endring i BRCA1, BRCA2, PARP metabolisme, DNA-reparasjonsveier og HRD (homolog rekombinasjonsmangel) gener i det metastatiske stedet som beskrevet i avsnitt 9.2 ved bruk av en CLIA -sertifisert analyse. Spesifikke genetiske endringer i HRD-signaturen eller DNA-reparasjonsveien inkluderer mutasjoner i ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54B, RAD54CC2, ATR, XRCC3, ATR, XRCC3, .
• Alder > 18 år. Toksisiteten til niraparib hos barn er ukjent.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60, se vedlegg A).

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥9g/dL
  • total bilirubin total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense ELLER > 1,5 x institusjonell øvre normalgrense tillatt hvis direkte bilirubin er innenfor normalområdet. Pasienter med Gilberts vil være kvalifisert hvis total galle < 3.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense
  • kreatininclearance ≥30 ml/min/1,73 m2 ved å bruke Cockcrof-Gault-ligningen.
  • baseline QTc <480ms

• Kvinnelig deltaker har en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før studiebehandlingen er i fertil alder og samtykker i å avstå fra aktiviteter som kan resultere i graviditet fra screening i 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen, eller er av ikke-fertil alder potensiell. Ikke-fertilitet er definert som følger (av andre enn medisinske årsaker):

  • ≥45 år og har ikke hatt mens på >1 år
  • Pasienter som har vært amenoré i <2 år uten tidligere hysterektomi og oo-forektomi, må ha en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved screeningsevaluering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tuballigering må bekreftes med medisinske journaler over selve prosedyren, ellers må pasienten være villig til å bruke svært effektive barrieremetoder gjennom hele studien, fra og med screeningbesøket til og med 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Se avsnitt 4.4 for en liste over akseptable prevensjonsmetoder. Informasjon må fanges på riktig måte i nettstedets kildedokumenter. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten.
• Deltakeren må godta å ikke amme under studien eller i 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Vev fra en tidligere kraniotomi eller biopsi for klinisk genetisk sekvensering (minst én FFPE-blokk eller 15 ufargede lysbilder). Hvis CNS-vev ikke er tilgjengelig, kan ekstrakranielt vev brukes til sekvensering. Pasienter som tidligere er vurdert for genetisk sekvensering og som oppfyller kravene i avsnitt 9.2.1, trenger ikke ha ytterligere vev tilgjengelig for prospektiv genetisk screening.
• Pasienter med progressiv ekstrakraniell sykdom vil ikke bli ekskludert.
• Deltakeren må godta å ikke donere blod under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Stabil dose kortikosteroider i minst 7 dager.
• Pasienter får fortsette på letrozol, anastrozol, exemestan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonater, denosumab eller ovariesuppresjonsbehandling
• Evne til å svelge kapsler

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med PARP-hemmer.
• Deltakere som har hatt kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling innen 2 uker før de gikk inn i studien eller de som har vedvarende eller uavklarte ≥grad 2 bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere (bortsett fra pasienter som vil få letrozol, anastrozol, exemestan , tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonater, denosumab eller ovariesuppresjonsbehandling).
• Deltakeren må ikke ha gjennomgått større operasjoner ≤ 3 uker før oppstart av protokollbehandling, og deltakeren må ha kommet seg etter eventuelle kirurgiske effekter.
• Må ikke ha mottatt undersøkelsesbehandling ≤ 4 uker, eller innen et tidsintervall mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er kortest, før oppstart av protokollbehandling.
• Deltakeren har hatt strålebehandling som omfattet >20 % av benmargen innen 2 uker; eller hvilken som helst strålebehandling innen 1 uke før dag 1 av protokollbehandlingen.

Deltakeren må ikke ha en kjent overfølsomhet overfor niraparib-komponenter eller hjelpestoffer.

• Deltakeren skal ikke ha mottatt transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) ≤ 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
• Deltakeren må ikke ha mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
• Deltakeren har hatt noen kjent grad 3 eller 4 anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kjemoterapi som varte i > 4 uker og var relatert til den siste behandlingen.
• Deltakeren må ikke ha noen kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML).
• Deltakeren må ikke ha en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 90 dager) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.
• Deltakeren må ikke ha hatt diagnose, påvisning eller behandling av en annen type kreft ≤ 2 år før oppstart av protokollbehandling (unntatt basal- eller plateepitelkarsinom i huden og livmorhalskreft som er endelig behandlet)
• Kan ikke gjennomgå MR.