Niraparibe em Tumores Metastáticos para o SNC

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter doença confirmada histológica ou citologicamente de qualquer tumor sólido.
• Os pacientes devem ser assintomáticos ou minimamente sintomáticos de metástases no SNC por pelo menos 7 dias antes do início da terapia do estudo. Sintomas mínimos são definidos como não exigindo doses crescentes de esteróides ou medicamentos para convulsões por pelo menos 7 dias antes do início da terapia do estudo.
• Os participantes devem ter doença mensurável no SNC, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão como ≥10 mm.

• Os participantes devem ter lesões progressivas do SNC, conforme definido por um dos seguintes:

  • Os pacientes podem ter múltiplas lesões progressivas do SNC, algumas das quais foram tratadas por SRS ou cirurgia. Os pacientes são elegíveis se tiverem uma ou mais lesões progressivas não tratadas (por cirurgia ou SRS) mensuráveis.
  • Os pacientes apresentam lesões residuais ou progressivas mensuráveis ​​após a cirurgia.
  • Os pacientes que tiveram WBRT e/ou SRS anteriores são elegíveis, mas deve haver evidência inequívoca de progressão de pelo menos uma lesão tratada por radiação (por exemplo, diagnóstico tecidual). A biópsia pode ser considerada para o diagnóstico definitivo.
  • Os pacientes que foram previamente tratados com terapia sistêmica para metástases do SNC são elegíveis.
• Diagnóstico de câncer de mama ou câncer de ovário triplo negativo, ou qualquer histologia de câncer com a presença de alteração no metabolismo BRCA1, BRCA2, PARP, vias de reparo de DNA e genes HRD (deficiência de recombinação homóloga) no local metastático conforme descrito na Seção 9.2 usando um CLIA -ensaio certificado. Alterações genéticas específicas na assinatura HRD ou na via de reparo do DNA incluem mutações em ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54B, RAD54L, ATR, XRCC2 e XRCC3 .
• Idade > 18 anos. A toxicidade de niraparibe em crianças é desconhecida.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥9g/dL
  • bilirrubina total bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal institucional OU > 1,5 x limite superior do normal permitido se a bilirrubina direta estiver dentro da faixa normal. Pacientes com Gilberts serão elegíveis se bili total < 3.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal
  • depuração de creatinina ≥30 mL/min/1,73 m2 usando a equação de Cockcrof-Gault.
  • QTc basal <480ms

• A participante do sexo feminino tem um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo se tiver potencial para engravidar e concorda em se abster de atividades que possam resultar em gravidez desde a triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo, ou não pode engravidar potencial. A possibilidade de não engravidar é definida da seguinte forma (por razões que não sejam médicas):

  • ≥45 anos de idade e não teve menstruação por >1 ano
  • Pacientes amenorréicas por <2 anos sem história de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem
  • Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura tubária deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, a paciente deve estar disposta a usar métodos de barreira altamente eficazes durante todo o estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. Consulte a Seção 4.4 para obter uma lista de métodos anticoncepcionais aceitáveis. As informações devem ser capturadas adequadamente nos documentos de origem do site. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
• A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Tecido de uma craniotomia ou biópsia prévia para sequenciamento genético clínico (pelo menos um bloco FFPE ou 15 lâminas não coradas). Se o tecido do SNC não estiver disponível, o tecido extracraniano pode ser usado para sequenciamento. Os pacientes previamente avaliados para sequenciamento genético que atendem aos requisitos da seção 9.2.1 não precisam ter tecido adicional disponível para triagem genética prospectiva.
• Pacientes com doença extracraniana progressiva não serão excluídos.
• O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Dose estável de corticosteroides por pelo menos 7 dias.
• Os pacientes podem permanecer em tratamento com letrozol, anastrozol, exemestano, tamoxifeno, fulvestranto, trastuzumabe, bisfosfonatos, denosumabe ou terapia de supressão ovariana
• Capacidade de engolir cápsulas

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com inibidor de PARP.
• Participantes que fizeram quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que tiveram eventos adversos ≥grau 2 contínuos ou não resolvidos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes (exceto para pacientes que receberão letrozol, anastrozol, exemestano , tamoxifeno, fulvestranto, trastuzumabe, bisfosfonatos, denosumabe ou terapia de supressão ovariana).
• O participante não deve ter feito uma cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo e o participante deve ter se recuperado de quaisquer efeitos cirúrgicos.
• Não deve ter recebido terapia experimental ≤ 4 semanas, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais curto, antes de iniciar a terapia de protocolo.
• O participante fez radioterapia abrangendo >20% da medula óssea em 2 semanas; ou qualquer terapia de radiação dentro de 1 semana antes do Dia 1 da terapia de protocolo.

O participante não deve ter hipersensibilidade conhecida aos componentes ou excipientes do niraparibe.

• O participante não deve ter recebido uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ≤ 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
• O participante não deve ter recebido fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
• O participante teve qualquer anemia conhecida de Grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente.
• O participante não deve ter nenhum histórico conhecido de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA).
• O participante não deve ter um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), distúrbio convulsivo grave descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
• O participante não deve ter diagnóstico, detecção ou tratamento de outro tipo de câncer ≤ 2 anos antes de iniciar a terapia do protocolo (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele e câncer cervical que foi tratado definitivamente)
• Incapaz de passar por exames de ressonância magnética.