Niraparib i tumörer som metastaserar till CNS

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad sjukdom från vilken solid tumör som helst.
• Patienter måste vara asymtomatiska eller minimalt symtomatiska från CNS-metastaser i minst 7 dagar innan studieterapin påbörjas. Minimala symtom definieras som att de inte kräver eskalerande doser av steroider eller anfallsmediciner under minst 7 dagar innan studieterapin påbörjas.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom i CNS, definierad som minst en lesion som noggrant kan mätas i minst en dimension som ≥10 mm.

• Deltagarna måste ha progressiva CNS-skador, enligt något av följande:

  • Patienter kan ha flera progressiva CNS-lesioner, av vilka några har behandlats med SRS eller kirurgi. Patienter är berättigade om de har en eller flera obehandlade (genom kirurgi eller SRS) progressiva lesioner som är mätbara.
  • Patienter har mätbara kvarvarande eller progressiva lesioner efter operationen.
  • Patienter som tidigare har haft WBRT och/eller SRS är kvalificerade men det måste finnas otvetydiga bevis på progression av minst en lesion som behandlats med strålning (t. vävnadsdiagnos). Biopsi kan övervägas för definitiv diagnos.
  • Patienter som tidigare har behandlats med systemisk terapi för CNS-metastaser är berättigade.
• Diagnos av trippelnegativ bröstcancer eller äggstockscancer, eller någon cancerhistologi med närvaro av förändringar i BRCA1, BRCA2, PARP-metabolism, DNA-reparationsvägar och HRD-gener (homolog rekombinationsbrist) i det metastatiska stället enligt beskrivningen i avsnitt 9.2 med en CLIA -certifierad analys. Specifika genetiska förändringar i HRD-signaturen eller DNA-reparationsvägen inkluderar mutationer i ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54B, RAD54C3, ATR, XRCC3, ATR, XRCC3, .
• Ålder > 18 år. Niraparibs toxicitet hos barn är okänd.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60, se bilaga A).

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter ≥3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥9g/dL
  • total bilirubin total bilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns ELLER > 1,5 x institutionell övre normalgräns tillåten om direkt bilirubin ligger inom normalområdet. Patienter med Gilberts kommer att vara berättigade om total galla < 3.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns
  • kreatininclearance ≥30 ml/min/1,73 m2 med Cockcrof-Gaults ekvation.
  • baslinje QTc <480ms

• Kvinnlig deltagare har ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar före studiebehandlingen om den är fertil och går med på att avstå från aktiviteter som kan resultera i graviditet från screening till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen, eller är av icke fertil ålder. potential. Icke fertil ålder definieras enligt följande (av andra än medicinska skäl):

  • ≥45 år och inte haft mens på >1 år
  • Patienter som har varit amenorro i <2 år utan historia av hysterektomi och oo-forektomi måste ha ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausalt intervall vid screeningutvärdering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över själva ingreppet, annars måste patienten vara villig att använda högeffektiva barriärmetoder under hela studien, med start med screeningbesöket till och med 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Se avsnitt 4.4 för en lista över acceptabla preventivmedel. Information måste fångas på lämpligt sätt i webbplatsens källdokument. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.
• Deltagaren måste gå med på att inte amma under studien eller under 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Vävnad från en tidigare kraniotomi eller biopsi för klinisk genetisk sekvensering (minst ett FFPE-block eller 15 ofärgade objektglas). Om CNS-vävnad inte är tillgänglig kan extrakraniell vävnad användas för sekvensering. Patienter som tidigare bedömts för genetisk sekvensering och som uppfyller kraven i avsnitt 9.2.1 behöver inte ha ytterligare vävnad tillgänglig för prospektiv genetisk screening.
• Patienter med progressiv extrakraniell sjukdom kommer inte att uteslutas.
• Deltagaren måste gå med på att inte donera blod under studien eller under 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Stabil dos av kortikosteroider i minst 7 dagar.
• Patienter tillåts fortsätta på letrozol, anastrozol, exemestan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonater, denosumab eller ovarial suppressionsbehandling
• Förmåga att svälja kapslar

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med PARP-hämmare.
• Deltagare som har fått kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling inom 2 veckor innan de gick in i studien eller de som har fortsatta eller olösta ≥grad 2 biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 2 veckor tidigare (förutom patienter som kommer att få letrozol, anastrozol, exemestan , tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonater, denosumab eller äggstockssuppression).
• Deltagaren får inte ha genomgått större operation ≤ 3 veckor innan protokollbehandlingen påbörjades och deltagaren måste ha återhämtat sig från eventuella kirurgiska effekter.
• Får inte ha fått prövningsbehandling ≤ 4 veckor, eller inom ett tidsintervall som är mindre än minst 5 halveringstider av prövningsmedlet, beroende på vilket som är kortast, innan protokollbehandlingen påbörjades.
• Deltagaren har genomgått strålbehandling som omfattade >20 % av benmärgen inom 2 veckor; eller någon strålbehandling inom 1 vecka före dag 1 av protokollbehandlingen.

Deltagaren får inte ha en känd överkänslighet mot niraparib komponenter eller hjälpämnen.

• Deltagaren får inte ha fått en transfusion (trombocyter eller röda blodkroppar) ≤ 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjas.
• Deltagaren får inte ha fått kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjades.
• Deltagaren har haft någon känd grad 3 eller 4 anemi, neutropeni eller trombocytopeni på grund av tidigare kemoterapi som pågått i > 4 veckor och var relaterad till den senaste behandlingen.
• Deltagaren får inte ha någon känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloisk leukemi (AML).
• Deltagaren får inte ha en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 90 dagar) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Deltagaren får inte ha haft diagnos, upptäckt eller behandling av en annan typ av cancer ≤ 2 år innan protokollbehandlingen påbörjades (förutom basal- eller skivepitelcancer i huden och livmoderhalscancer som har blivit definitivt behandlad)
• Kan inte genomgå MR-undersökningar.