Niraparib en tumores metastásicos al SNC

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener enfermedad confirmada histológica o citológicamente de cualquier tumor sólido.
• Los pacientes deben estar asintomáticos o mínimamente sintomáticos por metástasis del SNC durante al menos 7 días antes del inicio de la terapia del estudio. Los síntomas mínimos se definen como que no requieren dosis crecientes de esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante al menos 7 días antes del inicio de la terapia del estudio.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible en el SNC, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión como ≥10 mm.

• Los participantes deben tener lesiones progresivas del SNC, definidas por uno de los siguientes:

  • Los pacientes pueden tener múltiples lesiones progresivas del SNC, algunas de las cuales han sido tratadas mediante SRS o cirugía. Los pacientes son elegibles si tienen una o más lesiones progresivas no tratadas (mediante cirugía o SRS) que se puedan medir.
  • Los pacientes tienen lesiones residuales o progresivas medibles después de la cirugía.
  • Los pacientes que han tenido WBRT y/o SRS previos son elegibles, pero debe haber evidencia inequívoca de progresión de al menos una lesión tratada con radiación (p. diagnóstico de tejidos). Se puede considerar la biopsia para el diagnóstico definitivo.
  • Los pacientes que hayan sido tratados previamente con terapia sistémica para metástasis del SNC son elegibles.
• Diagnóstico de cáncer de mama triple negativo o cáncer de ovario, o cualquier histología de cáncer con presencia de alteración en BRCA1, BRCA2, metabolismo de PARP, vías de reparación de ADN y genes HRD (deficiencia de recombinación homóloga) en el sitio metastásico como se describe en la Sección 9.2 utilizando un CLIA -ensayo certificado. Los cambios genéticos específicos en la firma HRD o la vía de reparación del ADN incluyen mutaciones en ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54B, RAD54L, ATR, XRCC2 y XRCC3 .
• Edad > 18 años. Se desconoce la toxicidad de niraparib en niños.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60, ver Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥9g/dL
  • bilirrubina total bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de normalidad O > 1,5 x límite superior institucional de normalidad permitido si la bilirrubina directa está dentro del rango normal. Los pacientes con Gilberts serán elegibles si la bilis total < 3.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
  • aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación de Cockcrof-Gault.
  • QTc basal <480ms

• La participante femenina tiene una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas previas a tomar el tratamiento del estudio si está en edad fértil y acepta abstenerse de actividades que podrían resultar en un embarazo de la detección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, o no está fértil potencial. La posibilidad de no tener hijos se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

  • ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >1 año
  • Las pacientes que han estado amenorreicas durante <2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.
  • Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a utilizar métodos de barrera altamente efectivos durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Consulte la Sección 4.4 para obtener una lista de métodos anticonceptivos aceptables. La información debe capturarse adecuadamente dentro de los documentos fuente del sitio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.
• La participante debe aceptar no amamantar durante el estudio o durante los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Tejido de una craneotomía o biopsia previa para secuenciación genética clínica (al menos un bloque FFPE o 15 portaobjetos sin teñir). Si no se dispone de tejido del SNC, se puede utilizar tejido extracraneal para la secuenciación. Los pacientes previamente evaluados para la secuenciación genética que cumplan con los requisitos de la sección 9.2.1 no necesitan tener tejido adicional disponible para la detección genética prospectiva.
• No se excluirán los pacientes con enfermedad extracraneal progresiva.
• El participante debe aceptar no donar sangre durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Dosis estable de corticoides durante al menos 7 días.
• Las pacientes pueden continuar con letrozol, anastrozol, exemestano, tamoxifeno, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonatos, denosumab o terapia de supresión ovárica.
• Capacidad para tragar cápsulas.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidor de PARP.
• Participantes que hayan recibido quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio o aquellos que tengan eventos adversos continuos o no resueltos ≥ grado 2 debido a agentes administrados más de 2 semanas antes (excepto pacientes que recibirán letrozol, anastrozol, exemestano , tamoxifeno, fulvestrant, trastuzumab, bifosfonatos, denosumab o terapia de supresión ovárica).
• El participante no debe haberse sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo y el participante debe haberse recuperado de cualquier efecto quirúrgico.
• No debe haber recibido terapia en investigación ≤ 4 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más corto, antes de iniciar la terapia del protocolo.
• El participante recibió radioterapia que abarcó >20 % de la médula ósea en 2 semanas; o cualquier radioterapia dentro de 1 semana antes del Día 1 de la terapia del protocolo.

El participante no debe tener una hipersensibilidad conocida a los componentes o excipientes de niraparib.

• El participante no debe haber recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) ≤ 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
• El participante no debe haber recibido factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• El participante ha tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 debido a quimioterapia previa que persistió > 4 semanas y estuvo relacionada con el tratamiento más reciente.
• El participante no debe tener antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).
• El participante no debe tener un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener un consentimiento informado.
• El participante no debe haber tenido diagnóstico, detección o tratamiento de otro tipo de cáncer ≤ 2 años antes de iniciar la terapia del protocolo (excepto carcinoma de células basales o escamosas de la piel y cáncer de cuello uterino que haya sido tratado definitivamente)
• Incapaz de someterse a resonancias magnéticas.