Niraparib w nowotworach przerzutowych do OUN

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie chorobę z dowolnego guza litego.
• Pacjenci muszą być bezobjawowi lub z minimalnymi objawami przerzutów do OUN przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badanej terapii. Minimalne objawy definiuje się jako niewymagające zwiększania dawek steroidów lub leków przeciwpadaczkowych przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę w OUN, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze jako ≥10 mm.

• Uczestnicy muszą mieć postępujące zmiany w OUN, zgodnie z definicją jednego z poniższych:

  • Pacjenci mogą mieć wiele postępujących zmian w OUN, z których część była leczona SRS lub chirurgicznie. Pacjenci kwalifikują się, jeśli mają jedną lub więcej nieleczonych (operacyjnie lub SRS) postępujących zmian, które można zmierzyć.
  • Pacjenci mają mierzalne resztkowe lub postępujące zmiany po operacji.
  • Pacjenci, którzy mieli wcześniej WBRT i/lub SRS, kwalifikują się, ale muszą istnieć jednoznaczne dowody na progresję co najmniej jednej zmiany leczonej radioterapią (np. diagnostyka tkanek). Biopsję można rozważyć w celu ostatecznego rozpoznania.
  • Kwalifikują się pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni terapią systemową z powodu przerzutów do OUN.
• Rozpoznanie potrójnie ujemnego raka piersi lub raka jajnika lub dowolnego nowotworu histologicznego z obecnością zmian w metabolizmie BRCA1, BRCA2, PARP, szlakach naprawy DNA i genach HRD (niedobór rekombinacji homologicznej) w miejscu przerzutu, zgodnie z opisem w części 9.2 przy użyciu CLIA -test certyfikowany. Specyficzne zmiany genetyczne w sygnaturze HRD lub ścieżce naprawy DNA obejmują mutacje w ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54B, RAD54L, ATR, XRCC2 i XRCC3 .
• Wiek > 18 lat. Toksyczność niraparybu u dzieci nie jest znana.
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60, patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty ≥3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • hemoglobina ≥9g/dl
  • bilirubina całkowita bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy w danej placówce LUB > 1,5 x górna granica normy w placówce jest dozwolona, ​​jeśli bilirubina bezpośrednia mieści się w prawidłowym zakresie. Pacjenci z zespołem Gilberta będą kwalifikować się, jeśli całkowita bili < 3.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × instytucjonalna górna granica normy
  • klirens kreatyniny ≥30 ml/min/1,73 m2 przy użyciu równania Cockcrofa-Gaulta.
  • wyjściowy odstęp QTc <480 ms

• Uczestniczka ma ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed przyjęciem badanego leku, jeśli jest w wieku rozrodczym i zgadza się powstrzymać od czynności, które mogą skutkować zajściem w ciążę od badania przesiewowego przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku, lub nie może rodzić dzieci potencjał. Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

  • ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku
  • U pacjentek, które nie miesiączkowały przez <2 lata i nie miały w wywiadzie histerektomii ani wycięcia jajnika, w ocenie przesiewowej wartość hormonu folikulotropowego powinna być w zakresie pomenopauzalnym
  • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznego zabiegu, w przeciwnym razie pacjentka musi wyrazić chęć stosowania wysoce skutecznych metod barierowych przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Patrz Sekcja 4.4, aby zapoznać się z listą dopuszczalnych metod kontroli urodzeń. Informacje muszą być odpowiednio uchwycone w dokumentach źródłowych witryny. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Tkanka z wcześniejszej kraniotomii lub biopsji do klinicznego sekwencjonowania genetycznego (co najmniej jeden blok FFPE lub 15 niebarwionych szkiełek). Jeśli tkanka OUN nie jest dostępna, do sekwencjonowania można użyć tkanki zewnątrzczaszkowej. Pacjenci, u których przeprowadzono wcześniej ocenę sekwencjonowania genetycznego, którzy spełniają wymagania określone w części 9.2.1, nie muszą mieć dostępnej dodatkowej tkanki do prospektywnego genetycznego badania przesiewowego.
• Pacjenci z postępującą chorobą zewnątrzczaszkową nie będą wykluczani.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Stabilna dawka kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni.
• Pacjenci mogą kontynuować leczenie letrozolem, anastrozolem, eksemestanem, tamoksyfenem, fulwestrantem, trastuzumabem, bisfosfonianami, denosumabem lub supresją jajników
• Zdolność do połykania kapsułek

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP.
• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, immunoterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, u których występują utrzymujące się lub nierozwiązane zdarzenia niepożądane ≥ 2. , tamoksyfen, fulwestrant, trastuzumab, bisfosfoniany, denosumab lub terapia supresyjna jajników).
• Uczestnik nie mógł mieć poważnego zabiegu chirurgicznego ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, a uczestnik musiał wyzdrowieć po wszelkich skutkach zabiegu chirurgicznego.
• Nie może otrzymywać terapii eksperymentalnej ≤ 4 tygodni lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Uczestnik przeszedł radioterapię obejmującą >20% szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni; lub jakąkolwiek radioterapię w ciągu 1 tygodnia przed 1. dniem terapii zgodnej z protokołem.

Uczestnik nie może mieć znanej nadwrażliwości na składniki lub substancje pomocnicze niraparybu.

• Uczestnik nie mógł otrzymać transfuzji (płytek krwi lub czerwonych krwinek) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Uczestnik nie mógł otrzymywać czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• U uczestnika występowała jakakolwiek znana niedokrwistość, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem.
• Uczestnik nie może mieć żadnej znanej historii zespołu mielodysplastycznego (MDS) ani ostrej białaczki szpikowej (AML).
• Uczestnik nie może cierpieć na poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową ani aktywną, niekontrolowaną infekcję. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.
• Uczestnik nie mógł mieć zdiagnozowanego, wykrytego lub leczonego nowotworu ≤ 2 lata przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry i raka szyjki macicy, który został ostatecznie wyleczony)
• Nie można poddać się skanom MRI.