Niraparib i tumorer, der metastaserer til CNS

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet sygdom fra enhver solid tumor.
• Patienter skal være asymptomatiske eller minimalt symptomatiske fra CNS-metastaser i mindst 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi. Minimale symptomer er defineret som ikke at kræve eskalerende doser af steroider eller anfaldsmedicin i mindst 7 dage før påbegyndelse af studieterapi.
• Deltagerne skal have målbar sygdom i CNS, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension som ≥10 mm.

• Deltagerne skal have progressive CNS-læsioner, som defineret ved en af ​​følgende:

  • Patienter kan have flere progressive CNS-læsioner, hvoraf nogle er blevet behandlet med SRS eller kirurgi. Patienter er kvalificerede, hvis de har en eller flere ubehandlede (ved kirurgi eller SRS) progressive læsioner, der er målbare.
  • Patienter har målbare resterende eller progressive læsioner efter operationen.
  • Patienter, der tidligere har haft WBRT og/eller SRS, er kvalificerede, men der skal være utvetydige beviser for progression af mindst én læsion behandlet med stråling (f.eks. vævsdiagnose). Biopsi kan overvejes for endelig diagnose.
  • Patienter, der tidligere er blevet behandlet med systemisk terapi for CNS-metastaser, er kvalificerede.
• Diagnose af tredobbelt negativ brystkræft eller ovariecancer eller enhver cancerhistologi med tilstedeværelsen af ​​ændring i BRCA1, BRCA2, PARP metabolisme, DNA reparationsveje og HRD (homolog rekombinationsmangel) gener i det metastatiske sted som beskrevet i afsnit 9.2 ved brug af en CLIA -certificeret assay. Specifikke genetiske ændringer i HRD-signaturen eller DNA-reparationsvejen omfatter mutationer i ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54B, RAD54C3, ATR, XRCC2, .
• Alder > 18 år. Niraparibs toksicitet hos børn er ukendt.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60, se appendiks A).

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin ≥9g/dL
  • total bilirubin total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse ELLER > 1,5 x institutionel øvre normalgrænse tilladt, hvis direkte bilirubin er inden for normalområdet. Patienter med Gilberts vil være berettigede, hvis total bili < 3.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse
  • kreatininclearance ≥30 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af Cockcrof-Gault-ligningen.
  • baseline QTc <480ms

• Kvindelig deltager har en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før undersøgelsesbehandlingen, hvis den er i den fødedygtige alder og indvilliger i at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet fra screening gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller er ikke-fertil. potentiel. Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

  • ≥45 år og ikke haft menstruation i >1 år
  • Patienter, der har været amenorré i <2 år uden en anamnese med hysterektomi og oo-forektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tuballigation skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure, ellers skal patienten være villig til at bruge en yderst effektiv barrieremetode gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til og med 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se afsnit 4.4 for en liste over acceptable præventionsmetoder. Oplysningerne skal fanges på passende vis i webstedets kildedokumenter. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
• Deltageren skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Væv fra en tidligere kraniotomi eller biopsi til klinisk genetisk sekventering (mindst én FFPE-blok eller 15 ufarvede objektglas). Hvis CNS-væv ikke er tilgængeligt, kan ekstrakranielt væv bruges til sekventering. Patienter, der tidligere er blevet vurderet for genetisk sekventering, og som opfylder kravene i afsnit 9.2.1, behøver ikke at have yderligere væv til rådighed for prospektiv genetisk screening.
• Patienter med progressiv ekstrakraniel sygdom vil ikke blive udelukket.
• Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Stabil dosis af kortikosteroider i mindst 7 dage.
• Patienter får lov til at forblive på letrozol, anastrozol, exemestan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisphosphonater, denosumab eller ovariesuppressionsbehandling
• Evne til at sluge kapsler

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med PARP-hæmmer.
• Deltagere, der har haft kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen, eller dem, der har vedvarende eller uafklarede ≥grad 2 bivirkninger på grund af midler administreret mere end 2 uger tidligere (undtagen patienter, der vil modtage letrozol, anastrozol, exemestan , tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisphosphonater, denosumab eller ovarieundertrykkelse).
• Deltageren må ikke have gennemgået en større operation ≤ 3 uger før påbegyndelse af protokolbehandling, og deltageren skal være kommet sig over eventuelle kirurgiske virkninger.
• Må ikke have modtaget forsøgsbehandling ≤ 4 uger eller inden for et tidsinterval, der er mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er kortest, før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Deltageren har fået strålebehandling omfattende >20 % af knoglemarven inden for 2 uger; eller enhver strålebehandling inden for 1 uge før dag 1 af protokolbehandling.

Deltageren må ikke have en kendt overfølsomhed over for niraparib-komponenter eller hjælpestoffer.

• Deltageren må ikke have modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) ≤ 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Deltageren må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Deltageren har haft nogen kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling.
• Deltageren må ikke have nogen kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
• Deltageren må ikke have en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Deltageren må ikke have haft diagnosticering, påvisning eller behandling af en anden type cancer ≤ 2 år før påbegyndelse af protokolbehandling (undtagen basal- eller pladecellekarcinom i huden og livmoderhalskræft, der er blevet endeligt behandlet)
• Ude af stand til at gennemgå MR-scanninger.