Niraparib bei Tumoren mit Metastasen im ZNS

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Krankheit von einem soliden Tumor haben.
• Die Patienten müssen mindestens 7 Tage vor Beginn der Studientherapie asymptomatisch oder minimal symptomatisch von ZNS-Metastasen sein. Minimale Symptome sind so definiert, dass sie mindestens 7 Tage vor Beginn der Studientherapie keine eskalierenden Dosen von Steroiden oder Medikamenten gegen Krampfanfälle erfordern.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung im ZNS haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension als ≥ 10 mm genau gemessen werden kann.

• Die Teilnehmer müssen progressive ZNS-Läsionen haben, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Patienten können mehrere progressive ZNS-Läsionen haben, von denen einige durch SRS oder Operation behandelt wurden. Patienten sind geeignet, wenn sie eine oder mehrere unbehandelte (durch Operation oder SRS) progressive Läsionen haben, die messbar sind.
  • Die Patienten haben nach der Operation messbare verbleibende oder fortschreitende Läsionen.
  • Patienten, die zuvor eine WBRT und/oder SRS hatten, sind geeignet, aber es muss ein eindeutiger Beweis für das Fortschreiten von mindestens einer durch Bestrahlung behandelten Läsion vorliegen (z. Gewebediagnostik). Zur endgültigen Diagnose kann eine Biopsie in Erwägung gezogen werden.
  • Patienten, die zuvor mit einer systemischen Therapie für ZNS-Metastasen behandelt wurden, sind geeignet.
• Diagnose von dreifach negativem Brustkrebs oder Eierstockkrebs oder jeder Krebshistologie mit dem Vorhandensein einer Veränderung des BRCA1-, BRCA2-, PARP-Stoffwechsels, der DNA-Reparaturwege und der HRD-Gene (homologe Rekombinationsdefizienz) an der metastatischen Stelle, wie in Abschnitt 9.2 beschrieben, unter Verwendung eines CLIA -zertifizierter Assay. Spezifische genetische Veränderungen in der HRD-Signatur oder im DNA-Reparaturweg umfassen Mutationen in ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54B, RAD54L, ATR, XRCC2 und XRCC3 .
• Alter > 18 Jahre. Die Toxizität von Niraparib bei Kindern ist nicht bekannt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥9g/dl
  • Gesamtbilirubin Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER > 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts zulässig, wenn direktes Bilirubin im normalen Bereich liegt. Patienten mit Gilberts kommen infrage, wenn die Gesamt-Bili < 3 ist.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Cockcrof-Gault-Gleichung.
  • Ausgangs-QTc < 480 ms

• Die weibliche Teilnehmerin hat innerhalb von 72 Stunden vor der Einnahme des Studienmedikaments einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest, wenn sie gebärfähig ist, und stimmt zu, sich von Aktivitäten zu enthalten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, oder ist nicht gebärfähig Potenzial. Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

  • ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
  • Patientinnen, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Evaluierung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen
  • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch, bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Barrieremethode anzuwenden. Siehe Abschnitt 4.4 für eine Liste akzeptabler Verhütungsmethoden. Informationen müssen in den Quelldokumenten der Site angemessen erfasst werden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
• Die Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie oder für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Gewebe aus einer früheren Kraniotomie oder Biopsie zur klinischen genetischen Sequenzierung (mindestens ein FFPE-Block oder 15 ungefärbte Objektträger). Wenn kein ZNS-Gewebe verfügbar ist, kann extrakraniales Gewebe für die Sequenzierung verwendet werden. Patienten, die zuvor für eine genetische Sequenzierung untersucht wurden und die Anforderungen von Abschnitt 9.2.1 erfüllen, müssen kein zusätzliches Gewebe für ein prospektives genetisches Screening zur Verfügung haben.
• Patienten mit fortschreitender extrakranieller Erkrankung werden nicht ausgeschlossen.
• Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
• Stabile Kortikosteroiddosis für mindestens 7 Tage.
• Patientinnen dürfen weiterhin Letrozol, Anastrozol, Exemestan, Tamoxifen, Fulvestrant, Trastuzumab, Bisphosphonate, Denosumab oder eine Ovarialsuppressionstherapie erhalten
• Fähigkeit, Kapseln zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit PARP-Hemmer.
• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die anhaltende oder ungelöste unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 2 aufgrund von Wirkstoffen haben, die mehr als 2 Wochen zuvor verabreicht wurden (außer Patienten, die Letrozol, Anastrozol, Exemestan erhalten , Tamoxifen, Fulvestrant, Trastuzumab, Bisphosphonate, Denosumab oder ovarielle Suppressionstherapie).
• Der Teilnehmer darf sich keiner größeren Operation ≤ 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie unterzogen haben und der Teilnehmer muss sich von allen chirurgischen Auswirkungen erholt haben.
• Darf keine Prüftherapie ≤ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben.
• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 2 Wochen eine Strahlentherapie, die > 20 % des Knochenmarks umfasste; oder jede Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 der Protokolltherapie.

Der Teilnehmer darf keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Niraparib-Bestandteile oder Hilfsstoffe haben.

• Der Teilnehmer darf keine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben.
• Der Teilnehmer darf innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keine Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben.
• Der Teilnehmer hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer früheren Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.
• Der Teilnehmer darf keine bekannte Vorgeschichte des myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML) haben.
• Der Teilnehmer darf keine schwere, unkontrollierte medizinische Störung, nichtmaligne systemische Erkrankung oder aktive, unkontrollierte Infektion haben. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom oder andere psychiatrische Erkrankungen, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten.
• Der Teilnehmer darf keine Diagnose, Erkennung oder Behandlung einer anderen Krebsart gehabt haben ≤ 2 Jahre vor Beginn der Protokolltherapie (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und Gebärmutterhalskrebs, der endgültig behandelt wurde)
• Kann sich keiner MRT-Untersuchung unterziehen.