Niraparib u nádorů metastatických do CNS

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené onemocnění z jakéhokoli solidního nádoru.
• Pacienti musí být asymptomatičtí nebo minimálně symptomatičtí metastázami do CNS po dobu alespoň 7 dnů před zahájením studijní terapie. Minimální symptomy jsou definovány jako nevyžadující eskalaci dávek steroidů nebo léků proti záchvatům alespoň 7 dní před zahájením studijní terapie.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění CNS, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru ≥10 mm.

• Účastníci musí mít progresivní léze CNS, jak je definováno jedním z následujících:

  • Pacienti mohou mít mnohočetné progresivní léze CNS, z nichž některé byly léčeny SRS nebo chirurgicky. Pacienti jsou způsobilí, pokud mají jednu nebo více neléčených (chirurgicky nebo SRS) progresivních lézí, které jsou měřitelné.
  • Pacienti mají po operaci měřitelné reziduální nebo progresivní léze.
  • Pacienti, kteří dříve měli WBRT a/nebo SRS, jsou způsobilí, ale musí existovat jednoznačný důkaz progrese alespoň jedné léze léčené ozařováním (např. tkáňová diagnostika). Pro definitivní diagnózu lze zvážit biopsii.
  • Vhodné jsou pacienti, kteří byli dříve léčeni systémovou terapií metastáz do CNS.
• Diagnóza trojnásobně negativního karcinomu prsu nebo karcinomu vaječníku nebo jakékoli histologie karcinomu s přítomností změn v metabolismu BRCA1, BRCA2, PARP, opravných drahách DNA a HRD (deficit homologní rekombinace) v metastatickém místě, jak je popsáno v části 9.2 pomocí CLIA - certifikovaný test. Specifické genetické změny v HRD podpisu nebo dráze opravy DNA zahrnují mutace v ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54B, RAD54L, RADRCC2, ATR, XRC .
• Věk > 18 let. Toxicita niraparibu u dětí není známa.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin ≥9 g/dl
  • celkový bilirubin celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu NEBO > 1,5 x ústavní horní hranice normálu povoleno, pokud je přímý bilirubin v normálním rozmezí. Pacienti s Gilbertsem budou způsobilí, pokud celková bili < 3.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu
  • clearance kreatininu ≥30 ml/min/1,73 m2 pomocí Cockcrof-Gaultovy rovnice.
  • základní QTc <480 ms

• Účastnice má negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním studované léčby, pokud je ve fertilním věku, a souhlasí s tím, že se zdrží činností, které by mohly vést k těhotenství od screeningu do 180 dnů po poslední dávce studované léčby, nebo je neplodná potenciál. Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

  • ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
  • Pacientky, které měly amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a oo forektomie, musí mít při screeningovém vyšetření hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí
  • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu, jinak musí být pacient ochoten používat vysoce účinné bariérové ​​metody po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 180 dní po poslední dávce studijní léčby. Viz část 4.4 pro seznam přijatelných metod antikoncepce. Informace musí být správně zachyceny ve zdrojových dokumentech webu. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
• Účastník musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie nebo 30 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Tkáň z předchozí kraniotomie nebo biopsie pro klinické genetické sekvenování (alespoň jeden blok FFPE nebo 15 nebarvených sklíček). Pokud není k dispozici tkáň CNS, lze k sekvenování použít extrakraniální tkáň. Pacienti dříve vyšetřeni na genetické sekvenování, kteří splňují požadavky oddílu 9.2.1, nepotřebují mít k dispozici další tkáň pro prospektivní genetický screening.
• Pacienti s progresivním extrakraniálním onemocněním nebudou vyloučeni.
• Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Stabilní dávka kortikosteroidů po dobu nejméně 7 dnů.
• Pacientkám je umožněno zůstat na léčbě letrozolem, anastrozolem, exemestanem, tamoxifenem, fulvestrantem, trastuzumabem, bisfosfonáty, denosumabem nebo ovariální supresní léčbou
• Schopnost polykat kapsle

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem PARP.
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, imunoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří pokračovali nebo se nevyřešili nežádoucí účinky ≥ 2. stupně v důsledku látek podaných více než 2 týdny dříve (s výjimkou pacientek, které budou dostávat letrozol, anastrozol, exemestan tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonáty, denosumab nebo ovariální supresní terapie).
• Účastník nesmí mít větší chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením protokolární terapie a účastník se musí zotavit z jakýchkoliv následků chirurgického zákroku.
• Před zahájením protokolární terapie nesmí být léčena hodnocená léčba ≤ 4 týdny nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů hodnocené látky, podle toho, co je kratší.
• Účastník podstoupil radiační terapii zahrnující > 20 % kostní dřeně během 2 týdnů; nebo jakákoli radiační terapie během 1 týdne před 1. dnem protokolární terapie.

Účastník nesmí mít známou přecitlivělost na složky nebo pomocné látky niraparibu.

• Účastník nesměl dostat transfuzi (krevní destičky nebo červené krvinky) ≤ 4 týdny před zahájením protokolární terapie.
• Účastník nesmí dostat faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
• Účastník měl jakoukoli známou anémii 3. nebo 4. stupně, neutropenii nebo trombocytopenii v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s poslední léčbou.
• Účastník nesmí mít v anamnéze myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML).
• Účastník nesmí mít závažnou, nekontrolovanou zdravotní poruchu, nezhoubné systémové onemocnění nebo aktivní, nekontrolovanou infekci. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Účastník nesmí mít diagnózu, detekci nebo léčbu jiného typu rakoviny ≤ 2 roky před zahájením protokolární terapie (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže a rakoviny děložního čípku, které byly definitivně léčeny)
• Nelze podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí.