Endometriose en microvasculaire disfunctie; Simvastatine en Duavee (Endo2/SA3)

Endometriose is een oestrogeenafhankelijke gynaecologische aandoening die gepaard gaat met aanzienlijke chronische bekkenpijn, pijn tijdens geslachtsgemeenschap en is een belangrijke oorzaak van onvruchtbaarheid. Hoewel endometriose een lokaal ontstekingssyndroom is, is het ontstekingsproces systemisch en ligt het ten grondslag aan veel van de comorbiditeiten die verband houden met deze verwoestende ziekte. Endometriose en atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (HVZ) zijn beide door ontsteking veroorzaakte ziekten. Robuuste epidemiologische gegevens tonen een duidelijk verband aan tussen endometriose, reproductieve risicofactoren, ontsteking en CVD-risico, wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen. Blootstelling aan oestrogeen is gunstig voor vrouwen vanuit een CVD-standpunt, maar de standaardbehandeling voor endometriose omvat oestrogeensuppressie. Dit creëert een raadsel voor de langetermijnbehandeling van CVD-risico bij vrouwen met endometriose. Bovendien is er een aanzienlijke leemte in eerder onderzoek naar de rol van inflammatoire signalering, CVD-risico en effectieve interventies om cardiovasculaire comorbiditeiten te verminderen.

Endometriose en endotheliale disfunctie: circulerend LDL en geoxideerd (ox)LDL zijn twee van de vele biomarkers van cardiovasculaire en inflammatoire aandoeningen die verhoogd zijn bij vrouwen met endometriose. Deze circulerende factoren en inflammatoire cytokines stimuleren de alom tot expressie gebrachte scavenger lectine-achtige geoxideerde LDL-receptor (LOX-1) op het vaatstelsel, wat resulteert in verhoogde oxidantproductie en verminderd stikstofmonoxide (NO) -metabolisme, resulterend in uitgesproken endotheliale disfunctie, een van de vroegst detecteerbare indicatoren van verhoogd HVZ-risico. Interessant is dat oestrogeen direct LOX-1-afhankelijke endotheliale disfunctie remt. Ons werkmodel is dat endometriose-geassocieerde systemische inflammatoire mediatoren de LOX-1-receptoractiviteit verhogen en resulteren in endotheliale disfunctie.

In 2018 goedgekeurde therapieën voor de behandeling van endometriose verminderen de endogene oestrogeenproductie (elagolix) of moduleren oestrogeenreceptoren selectief (SERM, bazedoxifene). Bovendien zijn in preklinische modellen therapieën die de vasculaire functie moduleren (statines) ook effectief voor het verminderen van de proliferatie van endometriose. Tot op heden hebben echter geen studies de resultaten geëvalueerd die specifiek zijn voor systemische ontsteking en cardiovasculaire functie met deze opkomende endometriosetherapieën.

Dit is een enkelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde cross-over studie. Alleen vrouwen met endometriose zullen deze studie voltooien. Vrouwen zullen tussen de 18 en 45 jaar oud zijn en eerder (in de afgelopen 5 jaar) de diagnose endometriose hebben gekregen. Eenmaal goedgekeurd en gescreend, wordt elke proefpersoon gerandomiseerd naar ofwel 30 dagen behandeling (Simvastatine of 30 dagen SERM (bazedoxifene + geconjugeerd oestrogeen; BZE+CE)) en statine of placebo. Dit zal op een evenwichtige manier gebeuren. Proefpersonen zullen slechts één van de behandelingen voltooien en de placebo met een wash-out van 30 dagen om mogelijke overdrachtseffecten te minimaliseren. Op dag 30 van de voorbehandeling of placebo neemt elke proefpersoon deel aan een experiment met cutane microdialyse (MD) en stroomgemedieerde dilatatie (FMD). Na een wash-out van 30 dagen start de deelnemer de behandeling of placebo en keert terug om de studie te herhalen met de andere voorbehandelingen (SERM/Statine/Placebo) en de MD- en FMD-experimenten te ondergaan. Deze behandelingen/placebo zijn geblindeerd voor de onderzoekers.