Endometriose und mikrovaskuläre Dysfunktion; Simvastatin und Duavee (Endo2/SA3)

Endometriose ist eine östrogenabhängige gynäkologische Erkrankung, die mit erheblichen chronischen Beckenschmerzen und Schmerzen während des Geschlechtsverkehrs einhergeht und eine Hauptursache für Unfruchtbarkeit ist. Während Endometriose ein lokales Entzündungssyndrom ist, ist der Entzündungsprozess systemisch und liegt vielen der Komorbiditäten zugrunde, die mit dieser verheerenden Krankheit einhergehen. Sowohl Endometriose als auch atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind entzündungsbedingte Erkrankungen. Belastbare epidemiologische Daten zeigen einen klaren Zusammenhang zwischen Endometriose, reproduktiven Risikofaktoren, Entzündungen und dem CVD-Risiko, der weltweit häufigsten Todesursache bei Frauen. Eine Östrogenexposition ist für Frauen vom CVD-Standpunkt aus vorteilhaft, aber der Standard der Behandlung von Endometriose umfasst eine Östrogenunterdrückung. Dies schafft ein Rätsel für das langfristige Management des kardiovaskulären Risikos bei Frauen mit Endometriose. Darüber hinaus gibt es eine erhebliche Lücke in der bisherigen Forschung zur Rolle von Entzündungssignalen, dem CVD-Risiko und wirksamen Interventionen zur Minderung kardiovaskulärer Komorbiditäten.

Endometriose und endotheliale Dysfunktion: Zirkulierendes LDL und oxidiertes (ox)LDL sind zwei von vielen Biomarkern für kardiovaskuläre und entzündliche Erkrankungen, die bei Frauen mit Endometriose erhöht sind. Diese zirkulierenden Faktoren und entzündlichen Zytokine stimulieren den allgegenwärtig exprimierten Scavenger-Lektin-ähnlichen oxidierten LDL-Rezeptor (LOX-1) in den Gefäßen, was zu einer erhöhten Oxidantienproduktion und einem reduzierten Stickoxid (NO)-Stoffwechsel führt, was zu einer ausgeprägten endothelialen Dysfunktion führt, eine der frühesten nachweisbaren Indikatoren für ein erhöhtes CVD-Risiko. Interessanterweise hemmt Östrogen direkt die LOX-1-abhängige endotheliale Dysfunktion. Unser Arbeitsmodell ist, dass Endometriose-assoziierte systemische Entzündungsmediatoren die LOX-1-Rezeptoraktivität erhöhen und zu einer endothelialen Dysfunktion führen.

2018 zugelassene Therapien zur Behandlung der Endometriose reduzieren die endogene Östrogenproduktion (Elagolix) oder modulieren selektiv Östrogenrezeptoren (SERM, Bazedoxifen). Darüber hinaus sind in präklinischen Modellen Therapien, die die Gefäßfunktion modulieren (Statine), auch wirksam, um die Proliferation von Endometriose zu reduzieren. Bisher wurden jedoch in keiner Studie die Ergebnisse bewertet, die für systemische Entzündungen und kardiovaskuläre Funktionen mit diesen neuen Endometriose-Therapien spezifisch sind.

Dies ist eine einfach verblindete randomisierte Crossover-Studie mit Placebo-Kontrolle. Nur Frauen mit Endometriose werden diese Studie abschließen. Frauen müssen zwischen 18 und 45 Jahre alt sein und zuvor (innerhalb der letzten 5 Jahre) mit Endometriose diagnostiziert worden sein. Nach Zustimmung und Screening wird jeder Proband blockrandomisiert entweder für 30 Tage einer Behandlung (Simvastatin oder 30 Tage SERM (Bazedoxifen + konjugiertes Östrogen; BZE+CE)) und Statin oder Placebo. Dies wird in einer ausbalancierten Weise geschehen. Die Probanden werden nur eine der Behandlungen und das Placebo mit einer 30-tägigen Auswaschung abschließen, um mögliche Übertragungseffekte zu minimieren. Am Tag 30 der Vorbehandlung oder Placebo nimmt jede Person an einem Experiment mit kutaner Mikrodialyse (MD) und flussvermittelter Dilatation (FMD) teil. Nach einem 30-tägigen Washout beginnt der Teilnehmer entweder mit der Behandlung oder Placebo und kehrt zurück, um die Studie mit den anderen Vorbehandlungen (SERM/Statin/Placebo) zu wiederholen und sich den MD- und FMD-Experimenten zu unterziehen. Diese Behandlungen/Placebo sind für die Prüfärzte verblindet.