Studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van BGE-117 bij matig tot ernstig anemische oudere personen na een grote heupoperatie
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, fase 2-studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van BGE-117 wordt onderzocht bij ouderen met matige tot ernstige anemie na een grote heupoperatie
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
BGE-117 wordt onderzocht om te bepalen of het een effectieve behandeling is voor matige tot ernstige bloedarmoede bij oudere personen (65 jaar of ouder) na een grote heupoperatie. Momenteel zijn er beperkte behandelingsopties voor postoperatieve bloedarmoede bij deze patiëntenpopulatie, beschikbaar in de VS, Australië of Nieuw-Zeeland. Het verhoogde risico op morbiditeit, mortaliteit en slechte kwaliteit van leven in de populatie van oudere personen met postoperatieve bloedarmoede benadrukt de onvervulde medische behoefte aan een therapeutisch middel dat fysieke en functionele tekorten bij deze patiënten kan verlichten. Studie BGE-117-203 zal de eerste klinische studie zijn die wordt uitgevoerd bij oudere patiënten met postoperatieve anemie. De studie zal belangrijke veiligheids-, werkzaamheids- en doseringsinformatie over deze patiëntenpopulatie verzamelen om belangrijke gegevens te verschaffen voor het ontwerpen van verdere klinische onderzoeken in de ontwikkelingsprogramma's voor BGE-117.
De studie zal 2 patiëntenpopulaties inschrijven die een heupoperatie nodig hebben:
- oudere personen die zijn gepland voor electieve unilaterale of bilaterale heupoperaties (volledige of gedeeltelijke heupvervanging of revisie van een eerdere vervanging)
- oudere personen met een acute heupfractuur die operatief moet worden gerepareerd of vervangen (meestal uitgevoerd binnen 48 uur na de breuk)
Deze personen moeten ook voldoen aan het inclusiecriterium voor een hemoglobinegehalte van ≤ 10 g/dl en ≥ 7,0 g/dl van postoperatieve dag 1 tot postoperatieve dag 7.
De totale geplande inschrijving voor het onderzoek is ongeveer 192 proefpersonen. De eerste 96 proefpersonen die worden ingeschreven, worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:2:1 tot 1 van de 3 behandelingsgroepen:
- BGE-117 8 mg PO eenmaal daags met oraal ijzersupplement 3 keer per week (n = 24)
- BGE-117 4 mg PO eenmaal daags met oraal ijzersupplement 3 keer per week (n = 48)
- Matching van placebo eenmaal daags met oraal ijzersupplement 3 keer per week (n = 24)
Er zal een Safety Review Meeting worden gehouden wanneer ongeveer 48 proefpersonen een behandeling van 4 weken hebben voltooid. In afwachting van de Safety Review Meeting blijft de inschrijving voor maximaal 96 proefpersonen doorlopen. Als er geen veiligheidsproblemen worden vastgesteld die de opname van extra proefpersonen zouden verhinderen, mogen de volgende 96 proefpersonen die een dosis tot 16 mg zouden krijgen, zonder onderbreking doorgaan. Aanvullende veiligheidsbeoordelingen zullen worden afgerond nadat 96 proefpersonen en 144 proefpersonen een behandeling van 4 weken hebben voltooid.
De daaropvolgende 96 ingeschreven proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:2:1 tot 1 van de 3 behandelingsgroepen:
- BGE-117 8 mg PO eenmaal daags met oraal ijzersupplement 3 keer per week (n = 24)
- BGE-117 16 mg PO eenmaal daags met oraal ijzersupplement 3 keer per week (n = 48)
- Matching van placebo eenmaal daags met oraal ijzersupplement 3 keer per week (n = 24)
Bij voltooiing van de studie is het doel om ongeveer 48 proefpersonen in elk van de 4 behandelingsgroepen (placebo, BGE-117 4 mg, BGE-117 8 mg en BGE-117 16 mg) te hebben, waarbij elke behandelingsgroep een vergelijkbaar aantal patiënten heeft. proefpersonen met een acute heupfractuur of electieve heupoperatie.
De behandelingsperiode is 12 weken en alle ingeschreven proefpersonen zullen gedurende in totaal 6 maanden na de operatie (14 weken na beëindiging van IP) worden gevolgd om de hemoglobineprogressie en het functionele resultaat te controleren en om eventuele bijwerkingen te blijven controleren.
Er zullen geen dosisverhogingen plaatsvinden, maar dosisverlagingen zijn toegestaan als de snelheid waarmee de hemoglobine stijgt de in het protocol gedefinieerde limieten overschrijdt. Het doel is om elke 2 weken een hemoglobinetoename van ongeveer ≤ 1,5 g/dl en een maximaal hemoglobinegehalte van 12,0 g/dl te handhaven. De dosering wordt als voltooid beschouwd en er wordt geen aanvullende IP toegediend nadat de maximale hemoglobinewaarde is bevestigd.
Onderwerpen worden gerandomiseerd binnen 24 uur nadat ze aan de hemoglobine-invoercriteria hebben voldaan. De baseline hemoglobinewaarde voor de analyse van het primaire eindpunt is het laatste (meest recente) hemoglobinegehalte verkregen via een centraal laboratorium vóór toediening van de eerste dosis geblindeerd IP op dag 1. De behandeling zal starten zodra de proefpersoon is gerandomiseerd en in staat is orale medicatie in te nemen. Proefpersonen die deelnamen aan het onderzoek zullen de behandeling eenmaal per dag voortzetten gedurende in totaal 12 weken. Aanvullend ijzer, geleverd door de Sponsor, zal driemaal per week oraal worden toegediend als ferrosulfaat 325 mg (bijv. elke maandag, woensdag en vrijdag).
Proefpersonen kunnen uit het ziekenhuis worden ontslagen zodra dit medisch verantwoord is, maar ze zullen nog steeds op de onderzoekslocatie worden gezien tijdens de volgende bezoeken: bezoek 2 (dag 1), bezoek 4 (dag 15), bezoek 8 (dag 43). ), en bezoek 14 (dag 85). Huisbezoeken (inclusief bezoeken aan revalidatiecentra, assistentiewoningen en verpleeghuisfaciliteiten) zullen worden uitgevoerd bij bezoeken 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 en 13 om vitale functies te beoordelen en een centraal bloedmonster te verzamelen monster voor CBC en reticulocyten. Er zal ongeveer 14 dagen na toediening van de laatste dosis IP een thuisstudiebezoek plaatsvinden (bezoek 15). Extra huisbezoeken zullen ongeveer 4 maanden na de operatie worden afgelegd op dag 127 (bezoek 16) en ongeveer 5 maanden na de operatie op dag 155 (bezoek 17). Een laatste follow-upbezoek aan de onderzoekslocatie zal ongeveer 6 maanden na de operatie op dag 183 worden voltooid (bezoek 18).
Alle ingeschreven proefpersonen moeten persoonlijk geïnformeerde toestemming kunnen geven. Toestemming door voogd of gevolmachtigde is niet toegestaan. De screening omvat een volledig lichamelijk onderzoek en een basislaboratoriumevaluatie. Toestemmings- en screeningprocedures kunnen preoperatief of postoperatief worden uitgevoerd op basis van het type operatie. Als een proefpersoon ermee instemt en preoperatief aan de geschiktheidscriteria voldoet, moet hij ook postoperatief aan de geschiktheidscriteria voldoen om in aanmerking te blijven komen voor inschrijving.
Als een proefpersoon preoperatief geen toestemming geeft (bijvoorbeeld heupfractuur), kan hij postoperatief toestemming geven. Indien ingeschreven, ontvangen proefpersonen hun eerste dosis IP op de onderzoekslocatie. Ze zullen worden geïnstrueerd om IP eenmaal daags oraal in te nemen, ongeveer 1 uur voor het ontbijt gedurende maximaal 83 extra dagen. Studiemedicatie zal worden toegediend naast orale ijzersupplementen en zorgstandaard zoals passend geacht door de behandelende artsen van de proefpersoon. Oraal ijzer in de vorm van ferrosulfaat 325 mg (geleverd door de sponsor) zal 3 keer per week worden toegediend na een nacht vasten op hetzelfde tijdstip als IP. Proefpersonen zullen tijdens het onderzoek worden gecontroleerd op bijwerkingen en alle relevante resultaten op het gebied van werkzaamheid. Bloedmonsters zullen periodiek worden verkregen voor veiligheidslaboratoriumtests, biomarkers van BGE 117-activiteit, ontsteking, lipiden- en ijzerstatus en plasmafarmacokinetiek (PK). Onderwerpen zullen worden gevolgd tot 6 maanden na hun operatie.
Studietype
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New South Wales
-
Gosford, New South Wales, Australië, 2250
- Renal Research
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Alert en in staat om vrijwillig schriftelijke, ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te geven
- ≥ 65 jaar oud op het moment van invullen van geïnformeerde toestemming
Grote heupoperatie, die in de afgelopen 7 dagen heeft plaatsgevonden of die binnen de komende 7 dagen zal plaatsvinden, gedefinieerd als:
- Unilaterale of bilaterale totale of gedeeltelijke heupartroplastiek of revisie-OK
- Heupfractuurhersteloperatie gepland of uitgevoerd binnen 48 uur na ziekenhuisopname (fractuurherstel of totale of gedeeltelijke heupvervanging)
- Postoperatieve anemie gedefinieerd als een hemoglobinegehalte ≤ 10,0 g/dl en ≥ 7,0 g/dl vanaf postoperatieve dag 1 tot postoperatieve dag 7
- Alleen voor proefpersonen met een heupfractuur: score tussen 1 en 5 op de Clinical Frailty Scale (CFS) bij baseline vóór fractuur
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van ≥ 60 ml/min/m2 zoals gemeten met de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-methode
- Huidig of gepland perioperatief gebruik van mechanische of chemische antitrombotische profylaxe in overeenstemming met de lokale zorgstandaard
Uitsluitingscriteria:
- Elke huidige onstabiele medische aandoening waarvan de onderzoeker denkt dat deze de proefpersoon een onaanvaardbaar risico zou geven, de naleving van de studie zou beïnvloeden of het begrip van de doelstellingen van de studie of de onderzoeksprocedures of mogelijke gevolgen zou verhinderen; bijvoorbeeld een verhoogd risico op vallen dat als klinisch significant wordt beschouwd, klinisch significante autonome disfunctie, actieve infecties die een antimicrobiële behandeling vereisen
- Geschiedenis van trombo-embolische ziekte in de afgelopen 6 maanden
- Andere medisch significante verwondingen (bijv. hoofdletsel, inwendige bloedingen, of andere zoals beoordeeld door de onderzoeksonderzoeker) die gelijktijdig optreden met heupfracturen die eindpuntbeoordelingen, proefpersoonveiligheid en/of studiegedrag bemoeilijken
- Geschiedenis van aanvallen in de afgelopen 2 jaar
- Geschiedenis van stollingsstoornis (bijv. Factor V Leiden, idiopathische trombocytopenische purpura) of gebruik van gelijktijdige medicatie die het risico op trombo-embolische voorvallen (TEE's) verhoogt, zoals beoordeeld door de onderzoeksonderzoeker
- Klasse III of IV hartfalen, zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
- QTcF > 500 msec of QTcF > 530 msec bij proefpersonen met bundeltakblok. Een drievoudig elektrocardiogram (ECG) moet worden uitgevoerd als het initiële ECG een verlengd QTc-interval aangeeft met behulp van de geautomatiseerde of handmatig berekende QTcF-waarde.
- Alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) niveaus ≥ 3 × de bovengrens van normaal (ULN) (Historische standaard-van-zorg laboratoriumresultaten kunnen worden gebruikt om geschiktheid te bevestigen indien verzameld binnen 14 dagen vóór geïnformeerde toestemming)
- Bilirubinespiegel > 1,5 x ULN (geïsoleerde bilirubinespiegel > 1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%) (Historische laboratoriumresultaten van de standaardzorg kunnen worden gebruikt om te bevestigen of u in aanmerking komt, indien verzameld binnen 14 dagen vóór geïnformeerde toestemming)
- Recente of geplande toediening van een erytropoëtine-stimulerend middel (ESA) of een HIF-PHI binnen 12 weken na geïnformeerde toestemming
- Voorgeschiedenis van maligne hypertensie of huidige ongecontroleerde hypertensie (gemiddelde systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of gemiddelde diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg op basis van 3 metingen). De bloeddruk moet worden gemeten na 5 minuten onbeheerde rust, met 2 herhaalde metingen met een interval van 1 tot 2 minuten
- Geschiedenis van diabetische retinopathie
Geschiedenis of diagnose van een van de volgende:
- Bloedarmoede door pernicieuze anemie, thalassemie, sikkelcelanemie, sikkeltrek of myelodysplastische syndromen
- Beenmerghypoplasie of pure erytrocytaire aplasie
- Androgeendeprivatietherapie in de afgelopen 12 maanden of bestraling voor prostaatkanker
- Myocardinfarct, acuut coronair syndroom, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval of protrombotische aritmie of aandoening (bijv. onbehandeld/ongecontroleerd atriumfibrilleren) binnen 6 maanden vóór geïnformeerde toestemming of tijdens de screeningperiode
- Actieve maligniteit en/of behandeling tegen kanker binnen 12 weken na geïnformeerde toestemming (plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid zijn uitgesloten van dit criterium). Proefpersonen die de start van kankertherapieën gepland hebben tijdens de studieperiode (zoals, maar niet beperkt tot, chemotherapie, radiotherapie) zijn uitgesloten.
- Geplande intraveneuze (IV) ijzertherapie gepland om te starten na geïnformeerde toestemming en om door te gaan gedurende de verwachte tijd van deelname aan het onderzoek
Aanwezigheid van acuut nierletsel (AKI) op basis van de richtlijnen Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO):
- Stijging van serumcreatinine met ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol/l) binnen 48 uur, of
- Verhoging van serumcreatinine tot ≥ 1,5 keer de waarde bij aanvang, waarvan bekend is of wordt aangenomen dat deze in de voorgaande 7 dagen is opgetreden
- Chronische bloedingsaandoening zoals actieve gastro-intestinale (GI) bloedingen
- Onvermogen of onwil om zich te houden aan in het protocol gespecificeerde bezoeken, procedures en anticonceptie-eisen
- Ontvangst van een geneesmiddel of hulpmiddel in onderzoek binnen 30 dagen vóór geïnformeerde toestemming
- Eerder gescreend voor of ingeschreven in de BGE-117-203-studie
- Bekende allergie voor of intolerantie voor BGE-117 of andere componenten van het IP (BGE-117 of overeenkomende placebo)
- Bekende allergie voor ferrosulfaatpreparaten
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: BGE-117 4mg
BGE-117 4 mg, capsules, oraal eenmaal daags toegediend tot 12 weken Ferrosulfaat 325 mg, tabletten, oraal 3 keer per week toegediend tot 12 weken
|
BGE-117, capsules van 4 mg
IJzersulfaat, tabletten van 325 mg
|
|
Experimenteel: BGE-117 8 mg
BGE-117 8 mg, capsules, oraal eenmaal per dag toegediend tot 12 weken Ferrosulfaat 325 mg, tabletten, oraal toegediend 3 keer per week tot 12 weken
|
BGE-117, capsules van 4 mg
IJzersulfaat, tabletten van 325 mg
|
|
Experimenteel: BGE-117 16mg
BGE-117 16 mg, capsules, oraal eenmaal per dag toegediend tot 12 weken Ferrosulfaat 325 mg, tabletten, oraal toegediend 3 keer per week tot 12 weken
|
BGE-117, capsules van 4 mg
IJzersulfaat, tabletten van 325 mg
BGE-117, capsules van 12 mg
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Bijpassende placebo-capsules, eenmaal daags oraal toegediend tot 12 weken Ferrosulfaat 325 mg, tabletten, 3 keer per week oraal toegediend tot 12 weken
|
IJzersulfaat, tabletten van 325 mg
Matching Placebo met BGE-117-capsules
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tijd tot 2,0 g/dl Toename van het hemoglobinegehalte
Tijdsspanne: Tot dag 85
|
De tijd tot een stijging van het hemoglobinegehalte met 2,0 g/dl ten opzichte van het postoperatieve basislijnhemoglobinegehalte. De primaire vergelijking is de groep met een hoge dosis in vergelijking met placebo. Opmerking: Baseline hemoglobinegehalte is het meest recent verkregen postoperatieve hemoglobinegehalte vóór de start van de toediening van het onderzoeksproduct. |
Tot dag 85
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Hemoglobinegehalte vanaf baseline
Tijdsspanne: Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
Verandering in hemoglobinegehalte vanaf baseline.
|
Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
|
Hemoglobinegehalte van Nadir hemoglobine
Tijdsspanne: Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
Verandering in hemoglobinegehalte van nadir hemoglobine.
|
Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
|
Tijd tot 1,0 g/dl verhoging van het hemoglobinegehalte
Tijdsspanne: Tot dag 85
|
De tijd tot een stijging van het hemoglobinegehalte met 1,0 g/dl ten opzichte van het postoperatieve basislijnhemoglobinegehalte. Opmerking: Baseline hemoglobinegehalte is het meest recent verkregen postoperatieve hemoglobinegehalte vóór de start van de toediening van het onderzoeksproduct. |
Tot dag 85
|
|
Tijd tot 3,0 g/dl Toename van het hemoglobinegehalte
Tijdsspanne: Tot dag 85
|
De tijd tot een stijging van het hemoglobinegehalte met 3,0 g/dl ten opzichte van het postoperatieve baseline hemoglobinegehalte. Opmerking: Baseline hemoglobinegehalte is het meest recent verkregen postoperatieve hemoglobinegehalte vóór de start van de toediening van het onderzoeksproduct. |
Tot dag 85
|
|
Hemoglobineniveau terugkeer naar basislijn voor electieve heupvervanging
Tijdsspanne: Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
Percentage electieve heupvervangende proefpersonen die terugkeren naar het preoperatieve baseline hemoglobineniveau.
|
Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
|
1,0 g/dL verbetering van het hemoglobinegehalte
Tijdsspanne: Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
Percentage proefpersonen met een verbetering van 1,0 g/dl in hemoglobinegehalte ten opzichte van de postoperatieve baseline hemoglobinewaarde
|
Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
|
2,0 g/dL verbetering van het hemoglobinegehalte
Tijdsspanne: Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
Percentage proefpersonen met een verbetering van 2,0 g/dl in hemoglobinegehalte ten opzichte van de postoperatieve baseline hemoglobinewaarde
|
Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
|
3,0 g/dL verbetering van het hemoglobinegehalte
Tijdsspanne: Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
Percentage proefpersonen met een verbetering van 3,0 g/dl in hemoglobinegehalte ten opzichte van de postoperatieve baseline hemoglobinewaarde
|
Dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57 en 85
|
|
Sterfte door alle oorzaken
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Het percentage sterfte door alle oorzaken.
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Ziekenhuisopname - welke oorzaak dan ook
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Het aantal ziekenhuisopnames om welke reden dan ook.
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Ziekenhuisopname - Chirurgiegerelateerd
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Het aantal heropnames in het ziekenhuis voor oorzaken die verband houden met een operatie.
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Chirurgische complicaties
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Het aantal chirurgische complicaties (bijv. dislocatie, non-union, infectie, chronische pijn, posttraumatische artritische veranderingen, avasculaire necrose).
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Chirurgische complicaties door Clavien-Dindo-classificatie
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Het aantal chirurgische complicaties zoals gedefinieerd door de Clavien-Dindo-classificatie van ≥ Graad II Als volgt gedefinieerd: Graad II: Farmacologische behandeling vereist met andere geneesmiddelen dan die welke zijn toegestaan voor complicaties van graad I. Ook bloedtransfusies en totale parenterale voeding vallen hieronder. Graad III-IIIB: chirurgische, endoscopische of radiologische interventie vereist. Ingreep niet onder algehele narcose. Interventie onder algehele narcose. Graad IV-IVb: levensbedreigende complicatie (waaronder CZS-complicaties) waarvoor IC/ICU-behandeling nodig is. Disfunctie van één orgaan (inclusief dialyse). Disfunctie van meerdere organen. Graad V: overlijden van een patiënt. |
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Verandering in ambulatiestatus
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
De tijd die nodig is om de ambulatiestatus te veranderen (bijv. van ambulatie met menselijke hulp naar ambulatie met een hulpmiddel of naar onafhankelijke ambulatie).
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Dagen levend en thuis (DAH)
Tijdsspanne: Dag 30
|
Aantal dagen dat de proefpersoon thuis is geweest.
Thuis wordt gedefinieerd als de verblijfplaats van de proefpersoon vóór de operatie.
|
Dag 30
|
|
Dagen levend en thuis (DAH)
Tijdsspanne: Dag 60
|
Aantal dagen dat de proefpersoon thuis is geweest.
Thuis wordt gedefinieerd als de verblijfplaats van de proefpersoon vóór de operatie.
|
Dag 60
|
|
Analyse van farmacokinetische parameters om een farmacokinetisch populatiemodel voor BGE-117 (AUC(0-24)/dosis) te ontwikkelen
Tijdsspanne: Dag 1, 43 en 85
|
Enkelvoudige bloedmonsters voor farmacokinetische analyse zullen vlak voor de eerste dosis en op dag 43 en 85 worden afgenomen.
Het tijdstip van de laatste dosis en het tijdstip van bloedafname zullen worden verzameld en deze gegevens zullen worden gebruikt om te proberen een farmacokinetisch populatiemodel van BGE-117 te ontwikkelen.
Indien mogelijk wordt de AUC(0-24)/dosis bepaald.
Leeftijd, geslacht en nierfunctie zullen als covariaten worden onderzocht.
|
Dag 1, 43 en 85
|
|
Analyse van farmacokinetische parameters om een farmacokinetisch populatiemodel voor BGE-117 te ontwikkelen (goedkeuring)
Tijdsspanne: Dag 1, 43 en 85
|
Enkelvoudige bloedmonsters voor farmacokinetische analyse zullen vlak voor de eerste dosis en op dag 43 en 85 worden afgenomen.
Het tijdstip van de laatste dosis en het tijdstip van bloedafname zullen worden verzameld en deze gegevens zullen worden gebruikt om te proberen een farmacokinetisch populatiemodel van BGE-117 te ontwikkelen.
Indien mogelijk wordt de ontruiming bepaald.
Leeftijd, geslacht en nierfunctie zullen als covariaten worden onderzocht.
|
Dag 1, 43 en 85
|
|
Analyse van farmacokinetische parameters om een farmacokinetisch populatiemodel voor BGE-117 (distributievolume) te ontwikkelen
Tijdsspanne: Dag 1, 43 en 85
|
Enkelvoudige bloedmonsters voor farmacokinetische analyse zullen vlak voor de eerste dosis en op dag 43 en 85 worden afgenomen.
Het tijdstip van de laatste dosis en het tijdstip van bloedafname zullen worden verzameld en deze gegevens zullen worden gebruikt om te proberen een farmacokinetisch populatiemodel van BGE-117 te ontwikkelen.
Indien mogelijk wordt het distributievolume bepaald.
Leeftijd, geslacht en nierfunctie zullen als covariaten worden onderzocht.
|
Dag 1, 43 en 85
|
|
Analyse van farmacokinetische parameters om een farmacokinetisch populatiemodel voor BGE-117 (halfwaardetijd) te ontwikkelen
Tijdsspanne: Dag 1, 43 en 85
|
Enkelvoudige bloedmonsters voor farmacokinetische analyse zullen vlak voor de eerste dosis en op dag 43 en 85 worden afgenomen.
Het tijdstip van de laatste dosis en het tijdstip van bloedafname zullen worden verzameld en deze gegevens zullen worden gebruikt om te proberen een farmacokinetisch populatiemodel van BGE-117 te ontwikkelen.
Indien mogelijk wordt de halfwaardetijd bepaald.
Leeftijd, geslacht en nierfunctie zullen als covariaten worden onderzocht.
|
Dag 1, 43 en 85
|
|
Onderwerpen die een dosisverlaging nodig hebben
Tijdsspanne: Tot dag 85
|
Het percentage proefpersonen dat een verlaging van de dosis van het onderzoeksproduct nodig heeft.
Dosisverlagingen zijn toegestaan voor de veiligheid, verdraagbaarheid en om een geschatte hemoglobinetoename van ≤ 1,5 g/dl elke 2 weken en een maximaal hemoglobinegehalte van 12,0 g/dl te behouden.
|
Tot dag 85
|
|
Gemiddelde dosis aan het einde van de studie
Tijdsspanne: Dag 85
|
De gemiddelde dosis aan het einde van de behandelperiode, inclusief eventuele dosisverlagingen en/of beëindiging van de dosis.
|
Dag 85
|
|
Dispositie na ontslag uit het ziekenhuis
Tijdsspanne: Tot dag 85
|
De locatie waar de patiënt wordt ontslagen na ontslag uit het ziekenhuis (bijvoorbeeld thuis, revalidatiecentrum, verpleeghuis, etc.)
|
Tot dag 85
|
|
Hemoglobinerespons als functie van ijzerstatus en hepcidine
Tijdsspanne: Tot dag 85
|
De snelheid waarmee het hemoglobinegehalte stijgt als een functie van de baseline ijzerstatus en hepcidine van de proefpersoon.
|
Tot dag 85
|
|
Hemoglobinerespons als functie van klinische uitkomstbeoordeling
Tijdsspanne: Tot dag 85
|
De mate van stijging van het hemoglobinegehalte als functie van de resultaten van gedefinieerde klinische uitkomstbeoordelingen (QoR-15-vragenlijst, VAS-pijn gerelateerd aan de operatieplaats, WHODAS, EQ-5D-5L, 6MWT, TUG-test)
|
Tot dag 85
|
|
Kwaliteit van herstel-15 (QoR-15) vragenlijst
Tijdsspanne: Dag 8, 15, 22 en 29
|
Verandering in QoR-15-vragenlijst vergeleken met baseline.
De QoR-15-vragenlijst is een vragenlijst met 15 items die wordt gebruikt om de postoperatieve kwaliteit van herstel te evalueren op het gebied van pijn, fysiek comfort, fysieke onafhankelijkheid, psychologische ondersteuning en emotionele toestand.
Elke vraag wordt gescoord van 0 (zeer slecht herstel) tot 10 (uitstekend herstel).
Een hogere score wordt als een beter resultaat beschouwd.
|
Dag 8, 15, 22 en 29
|
|
Visuele analoge schaal voor pijn (VAS-pijn)
Tijdsspanne: Tot dag 15
|
Verandering in VAS-pijn vergeleken met baseline.
De VAS-Pain wordt gebruikt om de pijn van de patiënt op de plaats van de operatie op dat moment te beoordelen.
De schaal loopt van 0 (geen pijn) tot 10 (extreme pijn).
Een lagere score wordt als een beter resultaat beschouwd.
|
Tot dag 15
|
|
Vragenlijst voor de beoordeling van handicaps van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHODAS).
Tijdsspanne: Dag 29, 57 en 85
|
Verandering in WHODAS-vragenlijst vergeleken met baseline.
De WHODAS is een algemene vragenlijst over de gezondheidstoestand die is ontworpen om gestandaardiseerde handicapniveaus te produceren door de perceptie van gezondheid van de proefpersoon op verschillende gebieden te verhelderen, waaronder cognitie, mobiliteit, zelfzorg, met elkaar opschieten, levensactiviteiten (huishouden en werk) en participatie.
De vragenlijst bevat 36 vragen die de proefpersoon vragen zich de moeilijkheid te herinneren bij het uitvoeren van activiteiten die hij/zij de afgelopen 30 dagen heeft gevoeld.
De schaal loopt van 1 (geen) tot 5 (extreem of kan niet).
Een lagere score wordt als een beter resultaat beschouwd.
|
Dag 29, 57 en 85
|
|
Europese vragenlijst over vijfdaagse levenskwaliteit (EQ-5D-5L).
Tijdsspanne: Dag 15, 43 en 85
|
Verandering in EQ-5D-5L-vragenlijst vergeleken met baseline.
De EQ-5D-5L-vragenlijst is een hulpmiddel met 5 vragen dat wordt gebruikt om de effecten van de behandeling te beoordelen door de winst (of het verlies) in de door de patiënt gerapporteerde gezondheidsstatus te meten.
De vragenlijst beoordeelt vijf dimensies: mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn/ongemak en angst/depressie.
Elk item wordt gescoord op een schaal van 1 (geen problemen) tot 5 (extreem of kan niet presteren).
Een lagere score wordt als een beter resultaat beschouwd.
|
Dag 15, 43 en 85
|
|
6 minuten looptest (6MWT) afstand
Tijdsspanne: Dag 15, 43 en 85
|
Verandering in 6MWT Afstand vergeleken met basislijn.
Een grotere afstand wordt als een beter resultaat beschouwd.
|
Dag 15, 43 en 85
|
|
Timed Up and Go-test (TUG).
Tijdsspanne: Dag 15, 43 en 85
|
Verandering in TUG-testtijd vergeleken met baseline.
De TUG-test wordt gebruikt om de mobiliteit te beoordelen en bestaat uit het opstaan uit een stoel, 3 meter weglopen, draaien, 3 meter teruglopen en weer gaan zitten.
Een kortere tijd wordt als een beter resultaat beschouwd.
|
Dag 15, 43 en 85
|
|
Veiligheidsanalyses (Treatment-Emergent Adverse Events) - Incidentie
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Op basis van de bijbehorende veiligheidsset worden veiligheidsanalyses uitgevoerd.
De incidentie van tijdens de behandeling optredende AE's (TEAE's) zal globaal worden berekend per systeem/orgaanklasse, voorkeursterm en behandelingsgroep voor elk cohort en elke behandelingsgroep.
Het aantal en percentage proefpersonen met TEAE's zal verder worden samengevat naar ernst en relatie met het onderzoeksproduct en het dosisniveau.
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Veiligheidsanalyses (Treatment-Emergent Adverse Events) - Aantal gebeurtenissen
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Op basis van de bijbehorende veiligheidsset worden veiligheidsanalyses uitgevoerd.
Het aantal voorvallen van tijdens de behandeling optredende AE's (TEAE's) zal globaal worden berekend per systeem/orgaanklasse, voorkeursterm en behandelingsgroep voor elk cohort en elke behandelingsgroep.
Het aantal proefpersonen met TEAE's zal verder worden samengevat naar ernst en relatie met het onderzoeksproduct en het dosisniveau.
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Veiligheidsanalyses (Treatment-Emergent Adverse Events) - Percentage
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Op basis van de bijbehorende veiligheidsset worden veiligheidsanalyses uitgevoerd.
Het percentage van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's) zal in totaal worden berekend per systeem/orgaanklasse, voorkeurstermijn en behandelingsgroep voor elk cohort en elke behandelingsgroep.
Het percentage proefpersonen met TEAE's zal verder worden samengevat op basis van de ernst en de relatie met het onderzoeksproduct en het dosisniveau.
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Veiligheidsanalyses (bijwerkingen) - Individuele samenvatting
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Bijwerkingen die verband houden met het onderzoeksproduct, bijwerkingen die leiden tot terugtrekking, ernstige bijwerkingen en sterfgevallen zullen worden samengevat/vermeld als onderdeel van de algemene veiligheidsanalyse.
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Veiligheidsanalyses (kwantitatieve veiligheidsgegevens) - Klinische laboratoriumtests
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Klinische laboratoriumtests (volledig bloedbeeld, HemoCue, klinische serumchemie, coagulatie, serumerytropoëtinespiegels, hemoglobine-elektroforese, ontstekingspaneel, ijzerpaneel, foliumzuur en vitamine B12, lipidenpaneel, schildklier en urineonderzoek) bevindingen zullen worden samengevat per behandelingsgroep en bezoek.
Er worden beschrijvende statistieken berekend voor kwantitatieve veiligheidsgegevens en voor het verschil met de uitgangswaarde, indien van toepassing.
Voor de classificatie van kwalitatieve veiligheidsgegevens worden frequentietellingen opgesteld.
De basislijn voor veiligheidsgegevens wordt gedefinieerd als de laatste waarde voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct.
Potentieel klinisch belangrijke bevindingen zullen ook worden samengevat of opgesomd.
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Veiligheidsanalyses (kwantitatieve veiligheidsgegevens) - Vital Signs
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
De bevindingen van de vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk en polsslag) zullen per behandelingsgroep en per bezoek worden samengevat.
Er worden beschrijvende statistieken berekend voor kwantitatieve veiligheidsgegevens en voor het verschil met de uitgangswaarde, indien van toepassing.
Voor de classificatie van kwalitatieve veiligheidsgegevens worden frequentietellingen opgesteld.
De basislijn voor veiligheidsgegevens wordt gedefinieerd als de laatste waarde voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct.
Potentieel klinisch belangrijke bevindingen zullen ook worden samengevat of opgesomd.
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Veiligheidsanalyses (kwantitatieve veiligheidsgegevens) - Wells-score voor DVT
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
De Well's Criteria zullen worden gebruikt om te evalueren op de aanwezigheid van diepe veneuze trombose (DVT) en worden samengevat per behandelingsgroep en bezoek.
Er worden beschrijvende statistieken berekend voor kwantitatieve veiligheidsgegevens en voor het verschil met de uitgangswaarde, indien van toepassing.
Voor de classificatie van kwalitatieve veiligheidsgegevens worden frequentietellingen opgesteld.
De basislijn voor veiligheidsgegevens wordt gedefinieerd als de laatste waarde voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct.
Potentieel klinisch belangrijke bevindingen zullen ook worden samengevat of opgesomd.
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
|
Veiligheidsanalyses (kwantitatieve veiligheidsgegevens) - Elektrocardiogram (ECG)
Tijdsspanne: Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Er wordt een elektrocardiogram (ECG) gemaakt met hartslag, PR, QRS en QT (vooraf gecorrigeerde) intervallen worden gemeten en QTcF wordt berekend.
ECG-bevindingen worden samengevat per behandelingsgroep en bezoek.
Er worden beschrijvende statistieken berekend voor kwantitatieve veiligheidsgegevens en voor het verschil met de uitgangswaarde, indien van toepassing.
Voor de classificatie van kwalitatieve veiligheidsgegevens worden frequentietellingen opgesteld.
De basislijn voor veiligheidsgegevens wordt gedefinieerd als de laatste waarde voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct.
Potentieel klinisch belangrijke bevindingen zullen ook worden samengevat of opgesomd.
|
Eerste dosis tot dag 85 en follow-up (tot dag 183)
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Dagen levend en thuis (DAH)
Tijdsspanne: Dag 90
|
Aantal dagen dat de proefpersoon thuis is geweest.
Thuis wordt gedefinieerd als de verblijfplaats van de proefpersoon vóór de operatie.
|
Dag 90
|
|
Dagen levend en thuis (DAH)
Tijdsspanne: Dag 120
|
Aantal dagen dat de proefpersoon thuis is geweest.
Thuis wordt gedefinieerd als de verblijfplaats van de proefpersoon vóór de operatie.
|
Dag 120
|
|
Dagen levend en thuis (DAH)
Tijdsspanne: Dag 183
|
Aantal dagen dat de proefpersoon thuis is geweest.
Thuis wordt gedefinieerd als de verblijfplaats van de proefpersoon vóór de operatie.
|
Dag 183
|
|
Hemoglobinegehalte vanaf baseline
Tijdsspanne: Dag 99, 127, 155 en 183
|
Verandering in hemoglobinegehalte vanaf baseline.
|
Dag 99, 127, 155 en 183
|
|
Hemoglobinegehalte van Nadir hemoglobine
Tijdsspanne: Dag 99, 127, 155 en 183
|
Verandering in hemoglobinegehalte van nadir hemoglobine.
|
Dag 99, 127, 155 en 183
|
|
Onderwerpen die niet-bloedarmoede zijn volgens de criteria van de WHO
Tijdsspanne: Dag 99, 127, 155 en 183
|
Het percentage proefpersonen dat volgens de criteria van de WHO geen bloedarmoede heeft (hemoglobine van ≥12 g/dl voor vrouwen, ≥13 g/dl voor mannen).
|
Dag 99, 127, 155 en 183
|
|
Hemoglobineniveau terugkeer naar basislijn voor electieve heupvervanging
Tijdsspanne: Dag 99, 127, 155 en 183
|
Percentage electieve heupvervangende proefpersonen die terugkeren naar het preoperatieve baseline hemoglobineniveau.
|
Dag 99, 127, 155 en 183
|
|
Proefpersonen met een toename van 2,0 g/dl in het hemoglobinegehalte
Tijdsspanne: Dag 99, 127, 155 en 183
|
Percentage proefpersonen met een stijging van het hemoglobinegehalte van ≥ 2,0 g/dl.
|
Dag 99, 127, 155 en 183
|
|
Visuele analoge schaal voor pijn (VAS-pijn)
Tijdsspanne: Dag 183
|
Verandering in VAS-pijn vergeleken met baseline.
De VAS-Pain wordt gebruikt om de pijn van de patiënt op de plaats van de operatie op dat moment te beoordelen.
De schaal loopt van 0 (geen pijn) tot 10 (extreme pijn).
Een lagere score wordt als een beter resultaat beschouwd.
|
Dag 183
|
|
Vragenlijst voor de beoordeling van handicaps van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHODAS).
Tijdsspanne: Dag 183
|
Verandering in WHODAS-vragenlijst vergeleken met baseline.
De WHODAS is een algemene vragenlijst over de gezondheidstoestand die is ontworpen om gestandaardiseerde handicapniveaus te produceren door de perceptie van gezondheid van de proefpersoon op verschillende gebieden te verhelderen, waaronder cognitie, mobiliteit, zelfzorg, met elkaar opschieten, levensactiviteiten (huishouden en werk) en participatie.
De vragenlijst bevat 36 vragen die de proefpersoon vragen zich de moeilijkheid te herinneren bij het uitvoeren van activiteiten die hij/zij de afgelopen 30 dagen heeft gevoeld.
De schaal loopt van 1 (geen) tot 5 (extreem of kan niet).
Een lagere score wordt als een beter resultaat beschouwd.
|
Dag 183
|
|
Europese vragenlijst over vijfdaagse levenskwaliteit (EQ-5D-5L).
Tijdsspanne: Dag 183
|
Verandering in EQ-5D-5L-vragenlijst vergeleken met baseline.
De EQ-5D-5L-vragenlijst is een hulpmiddel met 5 vragen dat wordt gebruikt om de effecten van de behandeling te beoordelen door de winst (of het verlies) in de door de patiënt gerapporteerde gezondheidsstatus te meten.
De vragenlijst beoordeelt vijf dimensies: mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn/ongemak en angst/depressie.
Elk item wordt gescoord op een schaal van 1 (geen problemen) tot 5 (extreem of kan niet presteren).
Een lagere score wordt als een beter resultaat beschouwd.
|
Dag 183
|
|
Optreden van wonddehiscentie
Tijdsspanne: Tot dag 85
|
De frequentie van optreden van wonddehiscentie vanaf de indexoperatie tot het einde van de toediening van het onderzoeksproduct.
|
Tot dag 85
|
|
Optreden van postoperatieve wondinfecties (POWI's)
Tijdsspanne: Tot dag 85
|
De frequentie waarmee SSI's voorkomen vanaf de indexoperatie tot het einde van de toediening van het onderzoeksproduct.
|
Tot dag 85
|
|
Botgenezing op chirurgische site
Tijdsspanne: Dag 183
|
Het niveau van botgenezing op de plaats van de operatie vergeleken met de uitgangswaarde op basis van radiografisch bewijs.
|
Dag 183
|
|
Littekenvorming/kwaliteit
Tijdsspanne: Tot dag 85
|
De littekenvorming/kwaliteit beoordeeld aan het einde van de IP-toediening.
De beoordeling wordt gedaan door de Vancouver littekenschaal en de Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS).
De Vancouver-littekenschaal beoordeelt de vasculariteit, pigmentatie, plooibaarheid en hoogte van het litteken.
Een lagere score wordt als een beter resultaat beschouwd.
De POSAS beoordeelt het litteken op pijn, jeuk, dikte, kleur, stijfheid en onregelmatigheid.
Een lagere score wordt als een beter resultaat beschouwd.
|
Tot dag 85
|
|
Activiteitsniveau en slaapkwaliteit
Tijdsspanne: Tot dag 183
|
Het activiteitsniveau en de slaapkwaliteit van de proefpersonen worden gemeten door een draagbare activiteitenmonitor.
Deze gegevens kunnen algoritmisch worden omgezet in een aantal verkennende eindpunten, waaronder, maar niet beperkt tot, tijd doorgebracht in lichte, matige of krachtige activiteit, of in combinaties daarvan zoals matige tot krachtige activiteit; tijd zittend doorgebracht of in voortbeweging; geschatte verbruikte calorieën; totale beweging in elke ruimtelijke as of in alle ruimtelijke assen; aantal genomen stappen; tijd doorgebracht met slapen; het aantal of de lengte van ontwaken tijdens een slaapperiode; en het aandeel van elke totale slaapperiode (inclusief tijdelijke ontwaken) doorgebracht in slaap of tijd in elke totale slaapperiode (inclusief tijdelijke ontwaken) doorgebracht in slaap.
|
Tot dag 183
|
|
IJzerstatus-effect
Tijdsspanne: Tot dag 183
|
Evalueer het effect van de ijzerstatus bij baseline op de respons op de toediening van het onderzoeksproduct en de verandering in ijzerparameters tijdens het onderzoek.
|
Tot dag 183
|
|
Ontsteking Markers Effect
Tijdsspanne: Tot dag 85
|
Evalueer het effect van ontstekingsmarkers (hepcidine, C-reactief proteïne [CRP], interleukine [IL-1, IL-6] en tumornecrosefactor-alfa [TNF-α]) bij baseline op de respons op de toediening van onderzoeksproducten en verandering in ontstekingsmarkers tijdens toediening van het onderzoeksproduct.
|
Tot dag 85
|
|
Postoperatief ijzeropslageffect
Tijdsspanne: Tot dag 183
|
Evalueer het effect van de status van postoperatieve ijzervoorraden op de respons op de toediening van onderzoeksproducten tijdens het onderzoek.
|
Tot dag 183
|
|
Door de patiënt gerapporteerde resultaten en anemieresponscorrelatie
Tijdsspanne: Tot dag 183
|
Evalueer de correlaties van verschillende functionele, door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (bijv. WHODAS, EQ-5D-5L, enz.) met de therapeutische respons (bijv. hemoglobinetoename) op verschillende tijdstippen.
|
Tot dag 183
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Verwacht)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- BGE-117-203
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .