Fase II-studie van AVX/COVID-12-vaccin bij proefpersonen met eerder bewijs van SARS-CoV-2-immuniteit

Algemene doelstelling:

Immunogeniciteit aantonen als gevolg van de toediening van een enkele dosis AVX/COVID-12-vaccin in een dosis van 108,0 EID50%/dosis via de intramusculaire of intranasale route bij proefpersonen met bewijs van eerdere immuniteit tegen SARS-CoV-2.

Primaire doelen:

• Om een ​​toename aan te tonen van de totale titers van neutraliserende anti-Spike IgG-antilichamen in serum, evenals een toename van het aandeel T-lymfocyten in het perifere bloed die interferon-gamma produceren als reactie op stimulatie met Spike-eiwit of peptiden afgeleid van Spike-eiwit, 14 dagen na intramusculaire toediening van een enkelvoudige dosis AVX/COVID-12-vaccin (108,0 EID50%/dosis) in vergelijking met de verkregen respons na toediening van placebo.
• Om een ​​toename aan te tonen van de totale titers van neutraliserende anti-Spike IgG-antilichamen in serum, evenals een toename van het aandeel T-lymfocyten in het perifere bloed die interferon-gamma produceren als reactie op stimulatie met Spike-eiwit of peptiden afgeleid van Spike-eiwit, 14 dagen na intranasale toediening van een enkele dosis AVX/COVID-12-vaccin (108,0 EID50%/dosis) in vergelijking met de verkregen respons na toediening van placebo.

Secundaire doelstellingen:

• Om serumtiters van IgG-anti-Spike-antilichamen en neutraliserende anti-SARS-CoV-2-antilichamen te evalueren op 0, 14, 42, 90, 180 en 365 dagen na intramusculaire of intranasale toediening van het AVX/COVID-12-vaccin.
• Om het aandeel prolifererende cellen en cytokineproductie door perifere bloed-T-lymfocyten te beoordelen als reactie op stimulatie met Spike-eiwit op 0, 14, 180 en 365 dagen na intramusculaire of intranasale toediening van het AVX-vaccin/COVID-12.

Veiligheidsdoelstelling:

Om de veiligheid van immunisatie te beoordelen met behulp van een enkelvoudige intramusculair of intranasaal toegediende dosis AVX/COVID-12-vaccin bij personen met eerdere immuniteit voor SARS-CoV-2.

Verkennende doelstellingen:

• Evaluatie van de toename van de immuunrespons volgens de eerder gedefinieerde parameters van anti-Spike IgG-antilichaamtiters, serumtiters van neutraliserende anti-SARS-CoV-2-antilichamen, de toename van het aandeel T-lymfocyten die gamma-interferon produceren volgens twee stratificatieschema's zolang het aantal gerekruteerde proefpersonen dit toelaat: A) Door onderliggende technologie van de vaccins die voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek zijn ontvangen. De drie te onderzoeken technologiegroepen zijn geïnactiveerde virussen, adenovirale vectoren en op mRNA gebaseerde technologie.

B) Door een specifiek vaccin dat voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek is ontvangen, zolang het aantal proefpersonen dat voor elk vaccin is gerekruteerd dit toelaat.

• Evaluatie van de lokale respons in het neusslijmvlies voor proefpersonen die gerandomiseerd werden om via beide routes gevaccineerd te worden, die bestaat uit: A) De bepaling en kwantificering van IgA-anti-Spike-antilichamen in slijm- of epitheelschraapmonsters of in een orale vloeistofspoeling.

• Evaluatie van het verschijnen van anti-N- en anti-S-antilichamen op dagen -4, 7, 14, 42, 90, 180 en 365 dagen na intramusculaire of intranasale toediening van het AVX/COVID-12-vaccin.
• Evaluatie van de incidentie van bevestigde gevallen van SARS-CoV-2-infectie bij proefpersonen vanaf de systematische vaccinatie tot dag 28 na de vaccinatie en gericht (in geval van verdachte symptomen) tot het einde van de studie.
• Evaluatie van de toename van de immuunrespons volgens de parameters van anti-Spike IgG-type antilichaamtiters, anti-SARS-CoV-2 neutraliserende antilichaamserumtiters en een toename van het aandeel interferon-gamma-producerende T-lymfocyten bij proefpersonen die oorspronkelijk gerandomiseerd naar placebo en kregen vervolgens een intramusculaire boost met COVID-19-vaccin ChAdOx-1-S [recombinant]).

Klinische proefhypothese:

Intramusculaire of intranasale toediening van het AVX/COVID-12-vaccin in een dosis van 108,0 EID50%/dosis bij proefpersonen met eerdere immuniteit tegen SARS-CoV-2 (geïnduceerd door vaccinatie) veroorzaakt een toename van de totale serumantilichaamtiters van het type IgG-antilichaam. Spike en verhoogt de titers van neutraliserende anti-SARS-CoV-2-antilichamen, en veroorzaakt bovendien een toename van het aandeel interferon-gamma-producerende T-lymfocyten als reactie op stimulatie met het Spike-eiwit of peptiden afgeleid van het Spike-eiwit, wanneer deze parameters worden 14 dagen na toediening geanalyseerd.

Rationale van het gebruik van het product in klinisch onderzoek:

Niet-klinische onderzoeken en de klinische fase I-studie hebben de veiligheid van het AVX/COVID-12-vaccin zowel intramusculair als intranasaal aangetoond. De signalen van immunogeniciteit in diermodellen zijn duidelijk. De evaluatie van de immuunrespons bij gezonde vrijwilligers tijdens de klinische fase I-studie na toediening van het vaccin, hetzij intramusculair of intranasaal, toonde de immunogeniciteit van het vaccin aan, wat de voortgang van het vaccinontwikkelingsprogramma rechtvaardigt.

Ontwerp van klinische proef:

Een gemengd met enkelblinde fase met lage veiligheid gevolgd door dubbelblinde randomisatie, placebogecontroleerde fase II-studie met enkelvoudige dosis intramusculair of intranasaal, bij proefpersonen met bewijs van eerdere immuniteit tegen SARS-CoV-2, gevolgd door een boosterrespons beoordelingsfase met een intramusculaire dosis van het COVID-19-vaccin (ChAdOx-1-S[recombinant]) bij proefpersonen die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar de placebo-arm. .

Beschrijving van de enkelblinde veiligheidsfasen en de dubbelblinde placebogecontroleerde randomisatiefase en de evaluatiefase van de respons op de booster met het COVID-10-vaccin (ChAdOx-1-S[recombinant]):

Voor elke tak van het onderzoek (intramusculair of intranasaal):

A) De veiligheidsfase bestaat uit de enkelblinde toewijzing (proefpersoon geblindeerd) aan de arm die het AVX/COVID-12-vaccin ontvangt aan de eerste drie proefpersonen van elk specifiek vaccin die worden gerekruteerd voor de studie in elke arm, intramusculair en intranasaal , onafhankelijk. De eerste drie proefpersonen in elke arm zullen worden onderworpen aan een strikte veiligheidsopvolging gedurende de 7 dagen na de toediening van het vaccin. De veiligheidsinformatie die tijdens die zeven dagen wordt verzameld, zal worden beoordeeld door een onafhankelijke veiligheidscommissie die zal beslissen of het nodig is om de studie van het specifieke vaccin om veiligheidsredenen stop te zetten of dat het mogelijk is om door te gaan met de rekrutering van de proefpersonen van het overeenkomstige vaccin. vaccin geëvalueerd.

B) De gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase begint wanneer de veiligheidscommissie, na evaluatie van de informatie van de peilgroep van de eerste drie proefpersonen (per vaccin en per specifieke toedieningsweg), toestemming geeft om verder te gaan met de werving. Vanaf dat moment zullen de proefpersonen met de overeenkomstige vaccinatiegeschiedenis gerandomiseerd worden om een ​​placebo of het AVX/COVID-12-vaccin te krijgen in een van de twee toedieningsarmen (intramusculair of intranasaal) op een zodanige manier dat het totale aantal geworven proefpersonen van de studie voor dit vaccin worden verdeeld zo dicht mogelijk bij 1:1 vaccin: placebo, en in evenwicht tussen de intramusculaire en intranasale armen.

C) Specifieke aanwervingsoverwegingen (zie ook berekening van de steekproefomvang hieronder): Om verkennende analyses uit te voeren voor elke te testen route, per vaccintechnologiegroep of per vaccin, zullen leidende doelstellingen (niet absoluut) zijn voor de aanwerving van 66 proefpersonen met een voorgeschiedenis van vaccinatie met adenovirale technologieën, 66 proefpersonen met mRNA-technologieën en 66 proefpersonen met geïnactiveerde virustechnologieën.

D) Aan het einde van de studieperiode die nodig is om te voldoen aan het primaire werkzaamheidscriterium van de studie (14 dagen na toediening van het AVX/COVID-12-vaccin of placebo), zullen de proefpersonen die placebo kregen, worden gemaskeerd. Deze proefpersonen krijgen intramusculair een extra dosis van het COVID-19-vaccin (ChAdOx-1-S[recombinant]) en de immuunresponsparameters worden opnieuw beoordeeld op dezelfde manier als tijdens de dubbelblinde fase van het onderzoek. Vanaf dat moment gaan alle follow-ups door zoals voor de arm die oorspronkelijk het AVX/COVID-12-vaccin kreeg.