Estudio de fase II de la vacuna AVX/COVID-12 en sujetos con evidencia previa de inmunidad contra el SARS-CoV-2

Objetivo general:

Demostrar inmunogenicidad debido a la administración de una dosis única de vacuna AVX/COVID-12 a una dosis de 108.0 EID50%/dosis por vía intramuscular o intranasal en sujetos con evidencia de inmunidad previa al SARS-CoV-2.

Objetivos principales:

• Demostrar un aumento en los títulos totales de anticuerpos neutralizantes anti-Spike IgG en suero, así como un aumento en la proporción de linfocitos T de sangre periférica que producen interferón gamma en respuesta a la estimulación con proteína Spike o péptidos derivados de la proteína Spike, 14 días después de la administración intramuscular de una dosis única de la vacuna AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/dosis) frente a la respuesta obtenida tras la administración de placebo.
• Demostrar un aumento en los títulos totales de anticuerpos neutralizantes anti-Spike IgG en suero, así como un aumento en la proporción de linfocitos T de sangre periférica que producen interferón gamma en respuesta a la estimulación con proteína Spike o péptidos derivados de la proteína Spike, 14 días después de la administración intranasal de una dosis única de la vacuna AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/dosis) en comparación con la respuesta obtenida tras la administración de placebo.

Objetivos secundarios:

• Evaluar títulos séricos de anticuerpos IgG anti-Spike y anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 a los 0, 14, 42, 90, 180 y 365 días después de la administración intramuscular o intranasal de la vacuna AVX/COVID-12.
• Evaluar la proporción de células en proliferación y la producción de citocinas por parte de los linfocitos T de sangre periférica en respuesta a la estimulación con la proteína Spike a los 0, 14, 180 y 365 días después de la administración intramuscular o intranasal de la vacuna AVX/COVID-12.

Objetivo de seguridad:

Evaluar la seguridad de la inmunización con una dosis única administrada por vía intramuscular o intranasal de la vacuna AVX/COVID-12 en sujetos con inmunidad previa al SARS-CoV-2.

Objetivos exploratorios:

• Evaluación del aumento de la respuesta inmune según los parámetros previamente definidos de títulos de anticuerpos anti-Spike IgG, títulos séricos de anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2, el aumento de la proporción de linfocitos T productores de Interferón Gamma según dos esquemas de estratificación siempre que el número de sujetos reclutados lo permita: A) Por la tecnología subyacente de las vacunas recibidas antes de la inclusión en el estudio. Los tres grupos de tecnología que se explorarán son virus inactivados, vectores adenovirales y tecnología basada en ARNm.

B) Por vacuna específica recibida antes de la inclusión en el estudio siempre que el número de sujetos reclutados para cada vacuna lo permita.

• Evaluación de la respuesta local en mucosa nasal para sujetos aleatorizados a recibir vacunación por ambas vías, que consiste en: A) La determinación y cuantificación de anticuerpos IgA anti-Spike en mucosidad o muestras de raspado epitelial o en enjuague de fluido oral.

• Evaluación de la aparición de anticuerpos anti-N y anti-S en los días -4, 7, 14, 42, 90, 180 y 365 días tras la administración intramuscular o intranasal de la vacuna AVX/COVID-12.
• Evaluación de la incidencia de casos confirmados de infección por SARS-CoV-2 en sujetos de estudio a partir de la vacunación de forma sistemática hasta el día 28 posvacunación y de forma dirigida (en caso de síntomas sospechosos) hasta el final del estudio.
• Evaluación del aumento de la respuesta inmune según los parámetros de títulos de anticuerpos tipo IgG anti-Spike, títulos séricos de anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 y aumento de la proporción de linfocitos T productores de interferón gamma en sujetos que son originalmente aleatorizado a placebo y posteriormente recibe un refuerzo intramuscular con la vacuna contra el COVID-19 ChAdOx-1-S [recombinante]).

Hipótesis del ensayo clínico:

La administración intramuscular o intranasal de la vacuna AVX/COVID-12 a dosis de 108,0 EID50%/dosis en sujetos con inmunidad previa al SARS-CoV-2 (inducida por vacunación) produce un aumento de los títulos séricos totales de anticuerpos de tipo IgG anti- Spike y aumenta los títulos de anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2, y adicionalmente produce un aumento en la proporción de linfocitos T productores de interferón gamma en respuesta a la estimulación con la proteína Spike o péptidos derivados de la proteína Spike, cuando estos parámetros se analizan 14 días después de la administración.

Justificación del uso del producto en investigación clínica:

Los estudios no clínicos y el ensayo clínico de fase I han demostrado la seguridad de la vacuna AVX/COVID-12 en la vía de administración intramuscular e intranasal. Las señales de inmunogenicidad en modelos animales son claras. La evaluación de la respuesta inmune en voluntarios sanos durante el estudio clínico Fase I tras la administración de la vacuna por vía intramuscular o intranasal demostró la inmunogenicidad de la vacuna, lo que justifica el avance del programa de desarrollo de vacunas.

Diseño de ensayos clínicos:

Un estudio de fase II mixto con simple ciego de baja seguridad seguido de aleatorización doble ciego, controlado con placebo, de dosis única intramuscular o intranasal, en sujetos con evidencia de inmunidad previa al SARS-CoV-2, seguido de una respuesta de refuerzo fase de evaluación con una dosis intramuscular de la vacuna COVID-19 (ChAdOx-1-S [recombinante]) en sujetos originalmente asignados al azar al brazo de placebo. .

Descripción de las fases de seguridad simple ciego y la fase de aleatorización doble ciego controlada con placebo y la fase de evaluación de la respuesta al refuerzo con la vacuna COVID-10 (ChAdOx-1-S[recombinante]):

Para cada brazo del estudio (intramuscular o intranasal):

A) La fase de seguridad consiste en la asignación simple ciego (sujeto ciego) al brazo que recibe la vacuna AVX/COVID-12 a los tres primeros sujetos de cada vacuna específica que se reclutan para el estudio en cada brazo, intramuscular e intranasal , de forma independiente. Los tres primeros sujetos de cada brazo serán sometidos a un estricto seguimiento de seguridad durante los 7 días posteriores a la administración de la vacuna. La información de seguridad recopilada durante esos siete días será evaluada por un comité de seguridad independiente que decidirá si es necesario parar el estudio de la vacuna concreta por motivos de seguridad o si es posible continuar con el reclutamiento de los sujetos del correspondiente vacuna evaluada.

B) La fase aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo se iniciará cuando el comité de seguridad, tras haber evaluado la información del grupo centinela de los tres primeros sujetos (por vacuna y por vía de administración específica), autorice continuar con el reclutamiento. A partir de ese momento, los sujetos con el correspondiente historial vacunal serán aleatorizados para recibir placebo o la vacuna AVX/COVID-12 en cualquiera de los dos brazos de administración (intramuscular o intranasal) de forma que el total de sujetos reclutados de el estudio para esta vacuna se distribuyen lo más cerca posible de la vacuna 1:1: placebo, y en equilibrio entre los brazos intramuscular e intranasal.

C) Consideraciones específicas de reclutamiento (consulte también el cálculo del tamaño de la muestra a continuación): Para permitir que se lleven a cabo análisis exploratorios para cada ruta que se probará, por grupo de tecnología de vacunas o por vacuna, los objetivos rectores (no absolutos) serán para el reclutamiento de 66 sujetos con antecedentes de vacunación con tecnologías adenovirales, 66 sujetos con tecnologías de ARNm y 66 sujetos con tecnologías de virus inactivados.

D) Al final del período de estudio necesario para cumplir el criterio principal de eficacia del estudio (14 días después de la administración de la vacuna AVX/COVID-12 o placebo), los sujetos que recibieron placebo serán enmascarados. Estos sujetos recibirán una dosis adicional de la vacuna COVID-19 (ChAdOx-1-S [recombinante]) por vía intramuscular, y los parámetros de respuesta inmunitaria se volverán a evaluar de la misma manera que durante la fase doble ciego del estudio. A partir de ese momento, todos los seguimientos continuarán como en el brazo que recibió originalmente la vacuna AVX/COVID-12.