Фаза II исследования вакцины AVX/COVID-12 у субъектов с предшествующими доказательствами иммунитета к SARS-CoV-2

Общая цель:

Продемонстрировать иммуногенность вследствие введения однократной дозы вакцины AVX/COVID-12 в дозе 108,0 EID50%/доза внутримышечным или интраназальным путем субъектам с признаками предшествующего иммунитета к SARS-CoV-2.

Основные цели:

• Чтобы продемонстрировать увеличение общих титров нейтрализующих анти-Spike IgG-антител в сыворотке, а также увеличение доли Т-лимфоцитов периферической крови, продуцирующих гамма-интерферон в ответ на стимуляцию Spike-белком или пептидами, полученными из Spike-белка, 14 дней после внутримышечного введения разовой дозы вакцины AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/доза) по сравнению с ответом, полученным после введения плацебо.
• Чтобы продемонстрировать увеличение общих титров нейтрализующих анти-Spike IgG-антител в сыворотке, а также увеличение доли Т-лимфоцитов периферической крови, продуцирующих гамма-интерферон в ответ на стимуляцию Spike-белком или пептидами, полученными из Spike-белка, 14 дней после интраназального введения разовой дозы вакцины AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/доза) по сравнению с ответом, полученным после введения плацебо.

Второстепенные цели:

• Оценить титры сывороточных антител IgG против Spike и нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 через 0, 14, 42, 90, 180 и 365 дней после внутримышечного или интраназального введения вакцины AVX/COVID-12.
• Оценить долю пролиферирующих клеток и продукцию цитокинов Т-лимфоцитами периферической крови в ответ на стимуляцию Spike-белком через 0, 14, 180 и 365 дней после внутримышечного или интраназального введения вакцины AVX/COVID-12.

Цель безопасности:

Оценить безопасность иммунизации с использованием однократной дозы вакцины AVX/COVID-12, вводимой внутримышечно или интраназально, у субъектов с предшествующим иммунитетом к SARS-CoV-2.

Исследовательские цели:

• Оценка нарастания иммунного ответа по ранее определенным параметрам титров анти-Spike IgG антител, сывороточных титров нейтрализующих анти-SARS-CoV-2 антител, увеличение доли Т-лимфоцитов, продуцирующих Гамма-интерферон по двум схемы стратификации, если это позволяет количество набранных субъектов: A) По базовой технологии вакцин, полученных до включения в исследование. Будут изучены три группы технологий: инактивированные вирусы, аденовирусные векторы и технологии на основе мРНК.

B) С помощью конкретной вакцины, полученной до включения в исследование, если это позволяет количество субъектов, набранных для каждой вакцины.

• Оценка местного ответа в слизистой носа у субъектов, которые были рандомизированы для получения вакцинации обоими путями, которая включает: A) Определение и количественную оценку антител IgA против Spike в образцах слизи или эпителиальных соскобов или в полоскании ротовой жидкости.

• Оценка появления анти-N и анти-S антител на -4, 7, 14, 42, 90, 180 и 365 дни после внутримышечного или интраназального введения вакцины AVX/COVID-12.
• Оценка частоты подтвержденных случаев инфекции SARS-CoV-2 у субъектов исследования, начиная с систематической вакцинации до 28-го дня после вакцинации и целенаправленно (в случае подозрительных симптомов) до конца исследования.
• Оценка нарастания иммунного ответа по параметрам титров антител к Spike IgG-типа, титров сывороточных нейтрализующих антител к SARS-CoV-2 и увеличению доли интерферон-гамма-продуцирующих Т-лимфоцитов у лиц, первоначально рандомизировали в группу плацебо, а затем получили внутримышечную бустерную дозу вакцины против COVID-19 ChAdOx-1-S [рекомбинантная]).

Гипотеза клинического испытания:

Внутримышечное или интраназальное введение вакцины AVX/COVID-12 в дозе 108,0 EID50%/дозу субъектам с предшествующим иммунитетом к SARS-CoV-2 (индуцированным вакцинацией) вызывает повышение титра общих сывороточных антител типа IgG против Спайк и увеличивает титры нейтрализующих антител к SARS-CoV-2, а также дополнительно вызывает увеличение доли интерферон-гамма-продуцирующих Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию спайк-белком или пептидами, полученными из спайк-белка, при этих параметрах анализируют через 14 дней после введения.

Обоснование использования продукта в клинических исследованиях:

Доклинические исследования и клиническое испытание фазы I продемонстрировали безопасность вакцины AVX/COVID-12 как при внутримышечном, так и при интраназальном пути введения. Сигналы иммуногенности на животных моделях очевидны. Оценка иммунного ответа у здоровых добровольцев в ходе I фазы клинического исследования после введения вакцины как внутримышечно, так и интраназально продемонстрировала иммуногенность вакцины, что обосновывает продвижение программы разработки вакцины.

Дизайн клинического испытания:

Смешанное с одинарной слепой фазой низкой безопасности с последующей двойной слепой рандомизацией, плацебо-контролируемое, однократное внутримышечное или интраназальное исследование фазы II у субъектов с доказательствами предшествующего иммунитета к SARS-CoV-2 с последующим бустерным ответом фаза оценки с внутримышечным введением дозы вакцины против COVID-19 (ChAdOx-1-S [рекомбинантная]) субъектам, первоначально рандомизированным в группу плацебо. .

Описание одинарной слепой фазы безопасности и двойной слепой рандомизированной плацебо-контролируемой фазы и фазы оценки ответа на повторную иммунизацию вакциной против COVID-10 (ChAdOx-1-S [рекомбинантная]):

Для каждой группы исследования (внутримышечно или интраназально):

A) Фаза безопасности состоит из простого слепого распределения (слепого субъекта) в группу, которая получает вакцину AVX/COVID-12, первых трех субъектов каждой конкретной вакцины, которые набираются для исследования в каждой группе, внутримышечно и интраназально. , независимо. Первые три субъекта в каждой группе будут подвергнуты строгому наблюдению за безопасностью в течение 7 дней после введения вакцины. Информация о безопасности, собранная в течение этих семи дней, будет оцениваться независимым комитетом по безопасности, который решит, необходимо ли прекратить исследование конкретной вакцины по соображениям безопасности или можно продолжить набор субъектов соответствующего исследования. оценивается вакцина.

B) Рандомизированная, двойная слепая, плацебо-контролируемая фаза начнется, когда комитет по безопасности после оценки информации контрольной группы первых трех субъектов (по вакцине и по конкретному пути введения) даст разрешение на продолжение с приемом на работу. С этого момента субъекты с соответствующей историей вакцинации будут рандомизированы для получения плацебо или вакцины AVX/COVID-12 в любой из двух групп введения (внутримышечно или интраназально) таким образом, чтобы общее число исследования для этой вакцины распределяются как можно ближе к вакцине 1: 1: плацебо и в равновесии между внутримышечными и интраназальными группами.

C) Конкретные соображения по набору (см. также расчет размера выборки ниже): Чтобы можно было провести исследовательский анализ для каждого пути, подлежащего тестированию, по группам вакцинных технологий или по вакцинам, руководящими целями (не абсолютными) будет набор 66 субъекты с историей вакцинации с помощью аденовирусных технологий, 66 субъектов с технологиями мРНК и 66 субъектов с инактивированными вирусными технологиями.

D) В конце периода исследования, необходимого для соответствия основному критерию эффективности исследования (через 14 дней после введения вакцины AVX/COVID-12 или плацебо), субъекты, получавшие плацебо, будут замаскированы. Эти субъекты получат дополнительную дозу вакцины против COVID-19 (ChAdOx-1-S [рекомбинантная]) внутримышечно, и параметры иммунного ответа будут повторно оценены так же, как и во время двойного слепого этапа исследования. С этого момента все последующие наблюдения будут продолжаться в отношении группы, которая первоначально получила вакцину AVX/COVID-12.