Étude de phase II sur le vaccin AVX/COVID-12 chez des sujets présentant des preuves antérieures d'immunité contre le SRAS-CoV-2

Objectif général:

Démontrer l'immunogénicité due à l'administration d'une dose unique de vaccin AVX/COVID-12 à une dose de 108,0 EID50 %/dose par voie intramusculaire ou intranasale chez des sujets présentant des preuves d'immunité antérieure contre le SRAS-CoV-2.

Objectifs principaux:

• Pour démontrer une augmentation des titres totaux d'anticorps neutralisants anti-Spike IgG dans le sérum, ainsi qu'une augmentation de la proportion de lymphocytes T du sang périphérique qui produisent de l'interféron gamma en réponse à une stimulation avec la protéine Spike ou des peptides dérivés de la protéine Spike, 14 jours après l'administration intramusculaire d'une dose unique de vaccin AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/dose) par rapport à la réponse obtenue après administration du placebo.
• Pour démontrer une augmentation des titres totaux d'anticorps neutralisants anti-Spike IgG dans le sérum, ainsi qu'une augmentation de la proportion de lymphocytes T du sang périphérique qui produisent de l'interféron gamma en réponse à une stimulation avec la protéine Spike ou des peptides dérivés de la protéine Spike, 14 jours après l'administration intranasale d'une dose unique de vaccin AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/dose) par rapport à la réponse obtenue après administration du placebo.

Objectifs secondaires :

• Évaluer les titres sériques d'anticorps IgG anti-Spike et d'anticorps neutralisants anti-SARS-CoV-2 à 0, 14, 42, 90, 180 et 365 jours après l'administration intramusculaire ou intranasale du vaccin AVX/COVID-12.
• Évaluer la proportion de cellules proliférantes et la production de cytokines par les lymphocytes T du sang périphérique en réponse à la stimulation avec la protéine Spike à 0, 14, 180 et 365 jours après l'administration intramusculaire ou intranasale du vaccin AVX/COVID-12.

Objectif sécurité :

Évaluer l'innocuité de l'immunisation à l'aide d'une dose unique de vaccin AVX/COVID-12 administrée par voie intramusculaire ou intranasale chez des sujets déjà immunisés contre le SRAS-CoV-2.

Objectifs exploratoires :

• Evaluation de l'augmentation de la réponse immunitaire selon les paramètres précédemment définis des titres d'anticorps anti-Spike IgG, des titres sériques d'anticorps neutralisants anti-SARS-CoV-2, de l'augmentation de la proportion de lymphocytes T producteurs d'interféron Gamma selon deux schémas de stratification tant que le nombre de sujets recrutés le permet : A) Par technologie sous-jacente des vaccins reçus avant l'inscription à l'étude. Les trois groupes de technologies à explorer sont les virus inactivés, les vecteurs adénoviraux et la technologie basée sur l'ARNm.

B) Par vaccin spécifique reçu avant l'inscription à l'étude tant que le nombre de sujets recrutés pour chaque vaccin le permet.

• Évaluation de la réponse locale dans la muqueuse nasale pour les sujets qui ont été randomisés pour recevoir la vaccination par les deux voies, qui consiste en : A) La détermination et la quantification des anticorps IgA anti-Spike dans des échantillons de mucus ou de grattage épithélial ou dans un liquide de rinçage buccal.

• Evaluation de l'apparition des anticorps anti-N et anti-S aux jours -4, 7, 14, 42, 90, 180 et 365 jours après administration intramusculaire ou intranasale du vaccin AVX/COVID-12.
• Évaluation de l'incidence des cas confirmés d'infection par le SRAS-CoV-2 chez les sujets de l'étude à partir de la vaccination de manière systématique jusqu'au jour 28 post-vaccination et de manière ciblée (en cas de symptômes suspects) jusqu'à la fin de l'étude.
• Evaluation de l'augmentation de la réponse immunitaire selon les paramètres des titres d'anticorps anti-Spike IgG, des titres sériques d'anticorps neutralisants anti-SARS-CoV-2 et d'une augmentation de la proportion de lymphocytes T producteurs d'interféron gamma chez les sujets qui sont randomisé à l'origine pour recevoir un placebo et recevoir ensuite un rappel intramusculaire avec le vaccin COVID-19 ChAdOx-1-S [recombinant]).

Hypothèse de l'essai clinique :

L'administration intramusculaire ou intranasale du vaccin AVX/COVID-12 à la dose de 108,0 EID50%/dose chez les sujets préalablement immunisés contre le SRAS-CoV-2 (induit par la vaccination) produit une augmentation des titres sériques totaux d'anticorps de type IgG anti- Spike et augmente les titres d'anticorps neutralisants anti-SARS-CoV-2, et produit en outre une augmentation de la proportion de lymphocytes T producteurs d'interféron gamma en réponse à une stimulation avec la protéine Spike ou des peptides dérivés de la protéine Spike, lorsque ces paramètres sont analysés 14 jours après administration.

Justification de l'utilisation du produit en recherche clinique :

Les études non cliniques et l'essai clinique de phase I ont démontré l'innocuité du vaccin AVX/COVID-12 par voie d'administration intramusculaire et intranasale. Les signaux d'immunogénicité dans les modèles animaux sont clairs. L'évaluation de la réponse immunitaire chez des volontaires sains au cours de l'étude clinique de phase I après administration du vaccin soit par voie intramusculaire soit par voie intranasale a démontré l'immunogénicité du vaccin, ce qui justifie l'avancement du programme de développement du vaccin.

Conception de l'essai clinique :

Une phase mixte à simple aveugle à faible sécurité suivie d'une randomisation en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose unique intramusculaire ou intranasale, étude de phase II, chez des sujets présentant des preuves d'immunité antérieure contre le SRAS-CoV-2, suivie d'une réponse de rappel phase d'évaluation avec une dose intramusculaire de vaccin COVID-19 (ChAdOx-1-S [recombinant]) chez des sujets initialement randomisés dans le bras placebo. .

Description des phases de sécurité en simple aveugle et de la phase de randomisation en double aveugle contre placebo et de la phase d'évaluation de la réponse au rappel avec le vaccin COVID-10 (ChAdOx-1-S [recombinant]) :

Pour chaque bras de l'étude (intramusculaire ou intranasal) :

A) La phase de sécurité consiste en l'affectation en simple aveugle (sujet en aveugle) au bras qui reçoit le vaccin AVX/COVID-12 aux trois premiers sujets de chaque vaccin spécifique qui sont recrutés pour l'étude dans chaque bras, intramusculaire et intranasal , indépendamment. Les trois premiers sujets de chaque bras seront soumis à un suivi de sécurité strict pendant les 7 jours suivant l'administration du vaccin. Les informations de sécurité recueillies au cours de ces sept jours seront évaluées par un comité de sécurité indépendant qui décidera s'il est nécessaire d'arrêter l'étude du vaccin spécifique pour des raisons de sécurité ou s'il est possible de poursuivre le recrutement des sujets du vaccin correspondant. vaccin évalué.

B) La phase randomisée, en double aveugle, contre placebo commencera lorsque le comité de sécurité, après avoir évalué les informations du groupe sentinelle des trois premiers sujets (par vaccin et par voie d'administration spécifique), donnera l'autorisation de continuer avec le recrutement. À partir de ce moment, les sujets ayant les antécédents de vaccination correspondants seront randomisés pour recevoir le placebo ou le vaccin AVX/COVID-12 dans l'un des deux bras d'administration (intramusculaire ou intranasal) de telle sorte que le nombre total de sujets recrutés de l'étude pour ce vaccin sont distribués aussi près que possible du vaccin 1:1 : placebo, et en équilibre entre les bras intramusculaire et intranasal.

C) Considérations spécifiques au recrutement (voir aussi calcul de la taille de l'échantillon ci-dessous) : Afin de permettre des analyses exploratoires pour chaque voie à tester, par groupe de technologie vaccinale ou par vaccin, des objectifs directeurs (non absolus) seront pour le recrutement de 66 sujets ayant des antécédents de vaccination avec des technologies adénovirales, 66 sujets avec des technologies d'ARNm et 66 sujets avec des technologies de virus inactivé.

D) A la fin de la période d'étude nécessaire pour répondre au critère principal d'efficacité de l'étude (14 jours après l'administration du vaccin AVX/COVID-12 ou du placebo), les sujets ayant reçu le placebo seront masqués. Ces sujets recevront une dose supplémentaire du vaccin COVID-19 (ChAdOx-1-S [recombinant]) par voie intramusculaire, et les paramètres de réponse immunitaire seront réévalués de la même manière que lors de la phase en double aveugle de l'étude. À partir de ce moment, tous les suivis se poursuivront comme pour le bras qui a initialement reçu le vaccin AVX/COVID-12.