Estudo de Fase II da Vacina AVX/COVID-12 em Indivíduos com Evidência de Imunidade Anterior a SARS-CoV-2

Objetivo geral:

Demonstrar imunogenicidade devido à administração de uma dose única da vacina AVX/COVID-12 na dose de 108,0 EID50%/dose por via intramuscular ou intranasal em indivíduos com evidência de imunidade prévia ao SARS-CoV-2.

Objetivos primários:

• Para demonstrar um aumento nos títulos totais de anticorpos anti-Spike IgG neutralizantes no soro, bem como um aumento na proporção de linfócitos T do sangue periférico que produzem interferon gama em resposta à estimulação com a proteína Spike ou peptídeos derivados da proteína Spike, 14 dias após a administração intramuscular de uma dose única da vacina AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/dose) em comparação com a resposta obtida após a administração de placebo.
• Para demonstrar um aumento nos títulos totais de anticorpos anti-Spike IgG neutralizantes no soro, bem como um aumento na proporção de linfócitos T do sangue periférico que produzem interferon gama em resposta à estimulação com a proteína Spike ou peptídeos derivados da proteína Spike, 14 dias após a administração intranasal de uma dose única da vacina AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/dose) em comparação com a resposta obtida após a administração de placebo.

Objetivos secundários:

• Avaliar os títulos séricos de anticorpos IgG anti-Spike e anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 aos 0, 14, 42, 90, 180 e 365 dias após a administração intramuscular ou intranasal da vacina AVX/COVID-12.
• Avaliar a proporção de células em proliferação e a produção de citocinas por linfócitos T do sangue periférico em resposta à estimulação com proteína Spike aos 0, 14, 180 e 365 dias após a administração intramuscular ou intranasal da vacina AVX/COVID-12.

Objetivo de segurança:

Avaliar a segurança da imunização usando uma dose única administrada por via intramuscular ou intranasal da vacina AVX/COVID-12 em indivíduos com imunidade prévia ao SARS-CoV-2.

Objetivos exploratórios:

• Avaliação do aumento da resposta imune de acordo com os parâmetros previamente definidos de títulos de anticorpos anti-Spike IgG, títulos séricos de anticorpos anti-SARS-CoV-2 neutralizantes, aumento da proporção de linfócitos T produtores de interferon gama de acordo com dois esquemas de estratificação desde que o número de sujeitos recrutados o permita: A) Pela tecnologia subjacente das vacinas recebidas antes da inclusão no estudo. Os três grupos de tecnologia a serem explorados são vírus inativados, vetores adenovirais e tecnologia baseada em mRNA.

B) Por vacina específica recebida antes da inscrição no estudo desde que o número de indivíduos recrutados para cada vacina o permita.

• Avaliação da resposta local na mucosa nasal para indivíduos que foram randomizados para receber vacinação por ambas as vias, que consiste em: A) A determinação e quantificação de anticorpos IgA anti-Spike em amostras de muco ou raspagem epitelial ou em um enxágue oral.

• Avaliação do aparecimento de anticorpos anti-N e anti-S nos dias -4, 7, 14, 42, 90, 180 e 365 dias após a administração intramuscular ou intranasal da vacina AVX/COVID-12.
• Avaliação da incidência de casos confirmados de infecção por SARS-CoV-2 em sujeitos do estudo a partir da vacinação de forma sistemática até o dia 28 pós-vacinação e de forma direcionada (em caso de sintomas suspeitos) até o final do estudo.
• Avaliação do aumento da resposta imune de acordo com os parâmetros de títulos de anticorpos do tipo IgG anti-Spike, títulos séricos de anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 e aumento na proporção de linfócitos T produtores de interferon gama em indivíduos que são originalmente randomizado para placebo e subsequentemente receber um reforço intramuscular com a vacina COVID-19 ChAdOx-1-S [recombinante]).

Hipótese do ensaio clínico:

A administração intramuscular ou intranasal da vacina AVX/COVID-12 na dose de 108,0 EID50%/dose em indivíduos com imunidade prévia ao SARS-CoV-2 (induzida por vacinação) produz um aumento nos títulos séricos totais de anticorpos do tipo IgG anti- Spike e aumenta os títulos de anticorpos anti-SARS-CoV-2 neutralizantes e, adicionalmente, produz um aumento na proporção de linfócitos T produtores de interferon gama em resposta à estimulação com a proteína Spike ou peptídeos derivados da proteína Spike, quando esses parâmetros são analisados ​​14 dias após a administração.

Justificativa do uso do produto em pesquisa clínica:

Estudos não clínicos e o ensaio clínico de fase I demonstraram a segurança da vacina AVX/COVID-12 na via de administração intramuscular e intranasal. Os sinais de imunogenicidade em modelos animais são claros. A avaliação da resposta imune em voluntários saudáveis ​​durante o estudo clínico Fase I após a administração da vacina por via intramuscular ou intranasal demonstrou a imunogenicidade da vacina, o que justifica o avanço do programa de desenvolvimento de vacinas.

Projeto de ensaio clínico:

Um estudo de fase II misto com simples-cego de baixa segurança seguido de randomização duplo-cego, controlado por placebo, intramuscular ou intranasal de dose única, em indivíduos com evidência de imunidade prévia ao SARS-CoV-2, seguido por uma resposta de reforço fase de avaliação com uma dose intramuscular da vacina COVID-19 (ChAdOx-1-S [recombinante]) em indivíduos originalmente randomizados para o braço placebo. .

Descrição das fases de segurança simples-cego e da fase de randomização duplo-cega controlada por placebo e a fase de avaliação da resposta ao reforço com a vacina COVID-10 (ChAdOx-1-S[recombinante]):

Para cada braço do estudo (intramuscular ou intranasal):

A) A fase de segurança consiste na atribuição simples-cega (sujeito cego) ao braço que recebe a vacina AVX/COVID-12 aos três primeiros sujeitos de cada vacina específica que são recrutados para o estudo em cada braço, intramuscular e intranasal , de forma independente. Os primeiros três indivíduos em cada braço serão submetidos a um rigoroso acompanhamento de segurança durante os 7 dias após a administração da vacina. As informações de segurança coletadas durante esses sete dias serão avaliadas por um comitê de segurança independente que decidirá se é necessário interromper o estudo da vacina específica por motivos de segurança ou se é possível continuar com o recrutamento dos sujeitos do respectivo vacina avaliada.

B) A fase randomizada, duplo-cega e placebo-controlada terá início quando o comitê de segurança, após avaliar as informações do grupo sentinela dos três primeiros sujeitos (por vacina e por via de administração específica), autorizar a continuação com o recrutamento. A partir desse momento, os indivíduos com o histórico de vacinação correspondente serão randomizados para receber placebo ou a vacina AVX/COVID-12 em qualquer um dos dois braços de administração (intramuscular ou intranasal) de forma que o número total de indivíduos recrutados de o estudo para esta vacina são distribuídos o mais próximo possível da vacina 1:1: placebo e em equilíbrio entre os braços intramuscular e intranasal.

C) Considerações específicas de recrutamento (ver também cálculo do tamanho da amostra abaixo): Para permitir a realização de análises exploratórias para cada via a ser testada, por grupo de tecnologia de vacina ou por vacina, os objetivos orientadores (não absolutos) serão para o recrutamento de 66 indivíduos com histórico de vacinação com tecnologias adenovirais, 66 indivíduos com tecnologias de mRNA e 66 indivíduos com tecnologias de vírus inativados.

D) Ao final do período de estudo necessário para atender ao critério primário de eficácia do estudo (14 dias após a administração da vacina AVX/COVID-12 ou placebo), os sujeitos que receberam placebo serão mascarados. Esses indivíduos receberão uma dose adicional da vacina COVID-19 (ChAdOx-1-S [recombinante]) por via intramuscular e os parâmetros de resposta imune serão reavaliados da mesma maneira que durante a fase duplo-cega do estudo. A partir desse momento, todos os acompanhamentos continuarão como no braço que recebeu originalmente a vacina AVX/COVID-12.