Studio di fase II sul vaccino AVX/COVID-12 in soggetti con precedenti prove di immunità da SARS-CoV-2

Obiettivo generale:

Dimostrare l'immunogenicità dovuta alla somministrazione di una singola dose di vaccino AVX/COVID-12 a una dose di 108,0 EID50%/dose per via intramuscolare o intranasale in soggetti con evidenza di precedente immunità al SARS-CoV-2.

Obiettivi primari:

• Per dimostrare un aumento dei titoli totali di anticorpi neutralizzanti IgG anti-Spike nel siero, nonché un aumento della percentuale di linfociti T del sangue periferico che producono interferone gamma in risposta alla stimolazione con la proteina Spike o i peptidi derivati ​​dalla proteina Spike, 14 giorni dopo la somministrazione intramuscolare di una singola dose di vaccino AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/dose) rispetto alla risposta ottenuta dopo la somministrazione del placebo.
• Per dimostrare un aumento dei titoli totali di anticorpi neutralizzanti IgG anti-Spike nel siero, nonché un aumento della percentuale di linfociti T del sangue periferico che producono interferone gamma in risposta alla stimolazione con la proteina Spike o i peptidi derivati ​​dalla proteina Spike, 14 giorni dopo la somministrazione intranasale di una singola dose di vaccino AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/dose) rispetto alla risposta ottenuta dopo la somministrazione del placebo.

Obiettivi secondari:

• Valutare i titoli sierici di anticorpi IgG anti-Spike e anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2 a 0, 14, 42, 90, 180 e 365 giorni dopo la somministrazione intramuscolare o intranasale del vaccino AVX/COVID-12.
• Valutare la percentuale di cellule proliferanti e la produzione di citochine da parte dei linfociti T del sangue periferico in risposta alla stimolazione con la proteina Spike a 0, 14, 180 e 365 giorni dopo la somministrazione intramuscolare o intranasale del vaccino AVX/COVID-12.

Obiettivo di sicurezza:

Valutare la sicurezza dell'immunizzazione utilizzando una singola dose somministrata per via intramuscolare o intranasale di vaccino AVX/COVID-12 in soggetti con precedente immunità a SARS-CoV-2.

Obiettivi esplorativi:

• Valutazione dell'aumento della risposta immunitaria secondo i parametri precedentemente definiti di titoli anticorpali anti-Spike IgG, titoli sierici di anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2, aumento della percentuale di linfociti T che producono interferone gamma secondo due schemi di stratificazione purché il numero di soggetti reclutati lo consenta: A) Per tecnologia alla base dei vaccini ricevuti prima dell'arruolamento nello studio. I tre gruppi di tecnologia da esplorare sono virus inattivati, vettori adenovirali e tecnologia basata su mRNA.

B) Per vaccino specifico ricevuto prima dell'arruolamento nello studio purché il numero di soggetti reclutati per ciascun vaccino lo consenta.

• Valutazione della risposta locale nella mucosa nasale per i soggetti che sono stati randomizzati a ricevere la vaccinazione per entrambe le vie, che consiste in: A) Determinazione e quantificazione degli anticorpi IgA anti-Spike in campioni di muco o raschiamento epiteliale o in un risciacquo di fluido orale.

• Valutazione della comparsa di anticorpi anti-N e anti-S nei giorni -4, 7, 14, 42, 90, 180 e 365 giorni dopo la somministrazione intramuscolare o intranasale del vaccino AVX/COVID-12.
• Valutazione dell'incidenza di casi confermati di infezione da SARS-CoV-2 nei soggetti dello studio a partire dalla vaccinazione in modo sistematico fino al giorno 28 post-vaccinazione e in modo mirato (in caso di sintomi sospetti) fino alla fine dello studio.
• Valutazione dell'aumento della risposta immunitaria in funzione dei parametri dei titoli anticorpali di tipo IgG anti-Spike, dei titoli sierici di anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2 e dell'aumento della quota di linfociti T produttori di interferone gamma in soggetti che sono originariamente randomizzati al placebo e successivamente ricevono un boost intramuscolare con il vaccino COVID-19 ChAdOx-1-S [ricombinante]).

Ipotesi dello studio clinico:

La somministrazione intramuscolare o intranasale del vaccino AVX/COVID-12 alla dose di 108,0 EID50%/dose in soggetti con precedente immunità al SARS-CoV-2 (indotta dalla vaccinazione) produce un aumento dei titoli sierici totali di anticorpi di tipo IgG anti- Spike e aumenta i titoli degli anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2 e produce inoltre un aumento della percentuale di linfociti T produttori di interferone gamma in risposta alla stimolazione con la proteina Spike o i peptidi derivati ​​dalla proteina Spike, quando questi parametri vengono analizzati 14 giorni dopo la somministrazione.

Razionale dell'uso del prodotto nella ricerca clinica:

Gli studi non clinici e la sperimentazione clinica di fase I hanno dimostrato la sicurezza del vaccino AVX/COVID-12 nella via di somministrazione intramuscolare e intranasale. I segnali di immunogenicità nei modelli animali sono chiari. La valutazione della risposta immunitaria in volontari sani durante lo studio clinico di fase I dopo la somministrazione del vaccino per via intramuscolare o intranasale ha dimostrato l'immunogenicità del vaccino, che giustifica l'avanzamento del programma di sviluppo del vaccino.

Disegno della sperimentazione clinica:

Uno studio di fase II misto con singolo cieco a bassa sicurezza seguito da randomizzazione in doppio cieco, controllato con placebo, dose singola intramuscolare o intranasale, in soggetti con evidenza di precedente immunità al SARS-CoV-2, seguito da una risposta di richiamo fase di valutazione con una dose intramuscolare di vaccino COVID-19 (ChAdOx-1-S[ricombinante]) in soggetti originariamente randomizzati al braccio placebo. .

Descrizione delle fasi di sicurezza in singolo cieco e della fase di randomizzazione in doppio cieco controllata con placebo e della fase di valutazione della risposta al richiamo con il vaccino COVID-10 (ChAdOx-1-S[ricombinante]):

Per ogni braccio dello studio (intramuscolare o intranasale):

A) La fase di sicurezza consiste nell'assegnazione in singolo cieco (soggetto in cieco) al braccio che riceve il vaccino AVX/COVID-12 ai primi tre soggetti di ciascun vaccino specifico che vengono reclutati per lo studio in ciascun braccio, intramuscolare e intranasale , indipendentemente. I primi tre soggetti di ciascun braccio saranno sottoposti a un rigoroso follow-up di sicurezza durante i 7 giorni successivi alla somministrazione del vaccino. Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante quei sette giorni saranno valutate da un comitato di sicurezza indipendente che deciderà se è necessario interrompere lo studio del vaccino specifico per motivi di sicurezza o se è possibile continuare con il reclutamento dei soggetti del corrispondente Vaccino valutato.

B) La fase randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo inizierà quando il comitato per la sicurezza, dopo aver valutato le informazioni del gruppo sentinella dei primi tre soggetti (per vaccino e per specifica via di somministrazione), darà l'autorizzazione a continuare con il reclutamento. Da quel momento in poi, i soggetti con la corrispondente anamnesi vaccinale saranno randomizzati a ricevere il placebo o il vaccino AVX/COVID-12 in uno dei due bracci di somministrazione (intramuscolare o intranasale) in modo tale che il numero totale di soggetti reclutati di lo studio per questo vaccino è distribuito il più vicino possibile al vaccino 1:1: placebo e in equilibrio tra i bracci intramuscolare e intranasale.

C) Considerazioni specifiche sul reclutamento (vedere anche il calcolo della dimensione del campione di seguito): per consentire lo svolgimento di analisi esplorative per ciascuna via da testare, per gruppo di tecnologia vaccinale o per vaccino, gli obiettivi guida (non assoluti) saranno per il reclutamento di 66 soggetti con una storia di vaccinazione con tecnologie adenovirali, 66 soggetti con tecnologie mRNA e 66 soggetti con tecnologie virali inattivate.

D) Al termine del periodo di studio necessario per soddisfare il criterio primario di efficacia dello studio (14 giorni dopo la somministrazione del vaccino AVX/COVID-12 o del placebo), i soggetti che hanno ricevuto il placebo saranno mascherati. Questi soggetti riceveranno una dose aggiuntiva del vaccino COVID-19 (ChAdOx-1-S [ricombinante]) per via intramuscolare e i parametri di risposta immunitaria saranno rivalutati nello stesso modo della fase in doppio cieco dello studio. Da quel momento in poi, tutti i follow-up continueranno come per il braccio che originariamente aveva ricevuto il vaccino AVX/COVID-12.