Badanie fazy II szczepionki AVX/COVID-12 u osób z wcześniejszymi dowodami odporności na SARS-CoV-2

Cel ogólny:

Wykazanie immunogenności w wyniku podania pojedynczej dawki szczepionki AVX/COVID-12 w dawce 108,0 EID50%/dawkę drogą domięśniową lub donosową osobom z potwierdzoną wcześniejszą odpornością na SARS-CoV-2.

Główne cele:

• Aby wykazać wzrost całkowitego miana neutralizujących przeciwciał anty-Spike IgG w surowicy, a także wzrost odsetka limfocytów T krwi obwodowej wytwarzających interferon gamma w odpowiedzi na stymulację białkiem Spike lub peptydami pochodzącymi z białka Spike, 14 dni po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki szczepionki AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/dawkę) w porównaniu z odpowiedzią uzyskaną po podaniu placebo.
• Aby wykazać wzrost całkowitego miana neutralizujących przeciwciał anty-Spike IgG w surowicy, a także wzrost odsetka limfocytów T krwi obwodowej wytwarzających interferon gamma w odpowiedzi na stymulację białkiem Spike lub peptydami pochodzącymi z białka Spike, 14 dni po donosowym podaniu pojedynczej dawki szczepionki AVX/COVID-12 (108,0 EID50%/dawkę) w porównaniu z odpowiedzią uzyskaną po podaniu placebo.

Cele drugorzędne:

• Ocena miana przeciwciał IgG anty-Spike i przeciwciał neutralizujących anty-SARS-CoV-2 w surowicy w 0, 14, 42, 90, 180 i 365 dniu po domięśniowym lub donosowym podaniu szczepionki AVX/COVID-12.
• Ocena proporcji proliferujących komórek i produkcji cytokin przez limfocyty T krwi obwodowej w odpowiedzi na stymulację białkiem Spike w dniach 0, 14, 180 i 365 po domięśniowym lub donosowym podaniu szczepionki AVX/COVID-12.

Cel bezpieczeństwa:

Ocena bezpieczeństwa immunizacji z użyciem pojedynczej dawki szczepionki AVX/COVID-12 podanej domięśniowo lub donosowo u osób z wcześniejszą odpornością na SARS-CoV-2.

Cele eksploracyjne:

• Ocena wzrostu odpowiedzi immunologicznej według wcześniej określonych parametrów mian przeciwciał anty-Spike IgG, mian surowiczych przeciwciał neutralizujących anty-SARS-CoV-2, wzrostu odsetka limfocytów T wytwarzających interferon Gamma według dwóch schematy stratyfikacji, o ile pozwala na to liczba zrekrutowanych uczestników: A) Poprzez podstawową technologię szczepionek otrzymanych przed włączeniem do badania. Trzy grupy technologii, które należy zbadać, to inaktywowane wirusy, wektory adenowirusowe i technologia oparta na mRNA.

B) Specyficzną szczepionką otrzymaną przed włączeniem do badania, o ile pozwala na to liczba osób rekrutowanych do każdej szczepionki.

• Ocena miejscowej odpowiedzi w błonie śluzowej nosa u osób losowo przydzielonych do szczepienia obiema drogami, która obejmuje: A) oznaczenie i oznaczenie ilościowe przeciwciał IgA przeciwko kolcom w próbkach śluzu lub zeskrobin nabłonka lub w płynie do płukania jamy ustnej.

• Ocena pojawienia się przeciwciał anty-N i anty-S w dniach -4, 7, 14, 42, 90, 180 i 365 dni po domięśniowym lub donosowym podaniu szczepionki AVX/COVID-12.
• Ocena częstości występowania potwierdzonych przypadków zakażenia SARS-CoV-2 u badanych osób począwszy od szczepienia w sposób systematyczny do 28 dnia po szczepieniu oraz w sposób celowany (w przypadku wystąpienia podejrzanych objawów) do końca badania.
• Ocena nasilenia odpowiedzi immunologicznej na podstawie parametrów miana przeciwciał typu IgG anty-Spike, miana przeciwciał neutralizujących anty-SARS-CoV-2 w surowicy oraz wzrostu odsetka limfocytów T wytwarzających interferon gamma u osób poddanych pierwotnie zrandomizowani do grupy placebo, a następnie otrzymali domięśniową dawkę przypominającą szczepionki COVID-19 ChAdOx-1-S [rekombinowanej]).

Hipoteza badania klinicznego:

Domięśniowe lub donosowe podanie szczepionki AVX/COVID-12 w dawce 108,0 EID50%/dawkę osobom z wcześniejszą odpornością na SARS-CoV-2 (indukowaną szczepieniem) powoduje wzrost całkowitego miana przeciwciał typu IgG anty- Spike i zwiększa miana neutralizujących przeciwciał anty-SARS-CoV-2, a dodatkowo powoduje wzrost udziału limfocytów T wytwarzających interferon gamma w odpowiedzi na stymulację białkiem Spike lub peptydami pochodzącymi z białka Spike, gdy te parametry analizuje się 14 dni po podaniu.

Przesłanki zastosowania produktu w badaniach klinicznych:

Badania niekliniczne oraz badanie kliniczne I fazy wykazały bezpieczeństwo szczepionki AVX/COVID-12 zarówno domięśniowo, jak i donosowo. Sygnały immunogenności w modelach zwierzęcych są jasne. Ocena odpowiedzi immunologicznej u zdrowych ochotników podczas I fazy badania klinicznego po podaniu szczepionki domięśniowo lub donosowo wykazała immunogenność szczepionki, co uzasadnia postęp w programie rozwoju szczepionki.

Projekt badania klinicznego:

Mieszane z pojedynczą ślepą fazą niskiego bezpieczeństwa, po której następuje podwójnie ślepa randomizacja, kontrolowane placebo, badanie fazy II z pojedynczą dawką domięśniową lub donosową, u pacjentów z dowodami wcześniejszej odporności na SARS-CoV-2, po której następuje odpowiedź przypominająca faza oceny z domięśniową dawką szczepionki COVID-19 (ChAdOx-1-S [rekombinowana]) u osób pierwotnie losowo przydzielonych do ramienia placebo. .

Opis faz bezpieczeństwa z pojedynczą ślepą próbą i podwójnie ślepej randomizowanej fazy kontrolowanej placebo oraz fazy oceny odpowiedzi na dawkę przypominającą ze szczepionką COVID-10 (ChAdOx-1-S[rekombinowana]):

Dla każdego ramienia badania (domięśniowo lub donosowo):

A) Faza bezpieczeństwa składa się z przydzielenia z pojedynczą ślepą próbą (osoby zaślepione) do ramienia, które otrzymuje szczepionkę AVX/COVID-12, do pierwszych trzech osób z każdej konkretnej szczepionki, które są rekrutowane do badania w każdej grupie, domięśniowo i donosowo , niezależnie. Pierwsze trzy osoby z każdej grupy zostaną poddane ścisłej obserwacji pod kątem bezpieczeństwa w ciągu 7 dni po podaniu szczepionki. Informacje dotyczące bezpieczeństwa zebrane w ciągu tych siedmiu dni zostaną ocenione przez niezależną komisję ds. oceniana szczepionka.

B) Randomizowana, podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo faza rozpocznie się, gdy komisja ds. z rekrutacją. Od tego momentu osoby z odpowiednią historią szczepień będą losowo przydzielane do grupy otrzymującej placebo lub szczepionkę AVX/COVID-12 w jednej z dwóch grup podawania (domięśniowo lub donosowo) w taki sposób, aby całkowita liczba badania dla tej szczepionki są rozłożone jak najbliżej szczepionki 1:1: placebo i w równowadze między ramionami domięśniowymi i donosowymi.

C) Szczególne względy rekrutacji (zob. również obliczenia wielkości próby poniżej): Aby umożliwić przeprowadzenie analiz rozpoznawczych dla każdej testowanej drogi, według grupy technologii szczepionek lub według szczepionki, głównymi celami (nie bezwzględnymi) będzie rekrutacja 66 osoby z historią szczepień za pomocą technologii adenowirusowych, 66 osób z technologiami mRNA i 66 osób z technologiami inaktywowanych wirusów.

D) Pod koniec okresu badania niezbędnego do spełnienia głównego kryterium skuteczności badania (14 dni po podaniu szczepionki AVX/COVID-12 lub placebo) osoby, które otrzymały placebo, zostaną zamaskowane. Osoby te otrzymają domięśniowo dodatkową dawkę szczepionki COVID-19 (ChAdOx-1-S [rekombinowanej]), a parametry odpowiedzi immunologicznej zostaną ponownie ocenione w taki sam sposób, jak podczas fazy badania z podwójnie ślepą próbą. Od tego momentu wszystkie badania kontrolne będą kontynuowane jak w przypadku ramienia, które pierwotnie otrzymało szczepionkę AVX/COVID-12.