Studie fáze II vakcíny proti AVX/COVID-12 u subjektů s předchozími důkazy o imunitě SARS-CoV-2

Obecný cíl:

Prokázat imunogenicitu v důsledku podání jedné dávky vakcíny AVX/COVID-12 v dávce 108,0 EID50 %/dávku intramuskulární nebo intranazální cestou u subjektů s prokázanou předchozí imunitou vůči SARS-CoV-2.

Primární cíle:

• Prokázat zvýšení celkových titrů neutralizujících anti-Spike IgG protilátek v séru, stejně jako zvýšení podílu periferních krevních T lymfocytů, které produkují interferon gama v reakci na stimulaci Spike proteinem nebo peptidy odvozenými od Spikeho proteinu, 14 dnů po intramuskulárním podání jedné dávky vakcíny AVX/COVID-12 (108.0 EID50 %/dávka) ve srovnání s odpovědí získanou po podání placeba.
• Prokázat zvýšení celkových titrů neutralizujících anti-Spike IgG protilátek v séru, stejně jako zvýšení podílu periferních krevních T lymfocytů, které produkují interferon gama v reakci na stimulaci Spike proteinem nebo peptidy odvozenými od Spikeho proteinu, 14 dnů po intranazálním podání jedné dávky vakcíny AVX/COVID-12 (108.0 EID50 %/dávka) ve srovnání s odpovědí získanou po podání placeba.

Sekundární cíle:

• Vyhodnotit sérové ​​titry IgG protilátek proti Spike a neutralizujících protilátek proti SARS-CoV-2 v 0, 14, 42, 90, 180 a 365 dnech po intramuskulárním nebo intranazálním podání vakcíny AVX/COVID-12.
• K posouzení podílu proliferujících buněk a produkce cytokinů T lymfocyty periferní krve v reakci na stimulaci Spike proteinem v 0, 14, 180 a 365 dnech po intramuskulárním nebo intranazálním podání vakcíny AVX/COVID-12.

Bezpečnostní cíl:

Posoudit bezpečnost imunizace pomocí jedné intramuskulárně nebo intranazálně podané dávky vakcíny AVX/COVID-12 u subjektů s předchozí imunitou vůči SARS-CoV-2.

Průzkumné cíle:

• Vyhodnocení zvýšení imunitní odpovědi podle dříve definovaných parametrů titrů anti-Spike IgG protilátek, sérových titrů neutralizačních anti-SARS-CoV-2 protilátek, zvýšení podílu T lymfocytů produkujících gama interferon podle dvou stratifikační schémata, pokud to počet rekrutovaných subjektů umožňuje: A) Základní technologií vakcín obdržených před zařazením do studie. Tři skupiny technologií, které mají být prozkoumány, jsou inaktivované viry, adenovirové vektory a technologie na bázi mRNA.

B) Specifickou vakcínou přijatou před zařazením do studie, pokud to umožňuje počet subjektů přijatých pro každou vakcínu.

• Vyhodnocení lokální odpovědi v nosní sliznici u jedinců, kteří byli randomizováni k očkování oběma cestami, které sestává z: A) Stanovení a kvantifikace IgA anti-Spike protilátek ve vzorcích hlenu nebo epiteliálního seškrabu nebo ve výplachu ústní tekutinou.

• Hodnocení výskytu anti-N a anti-S protilátek ve dnech -4, 7, 14, 42, 90, 180 a 365 dnů po intramuskulárním nebo intranazálním podání vakcíny AVX/COVID-12.
• Hodnocení výskytu potvrzených případů infekce SARS-CoV-2 u studovaných subjektů počínaje očkováním systematickým způsobem do 28. dne po očkování a cíleně (v případě podezřelých příznaků) až do konce studie.
• Hodnocení zvýšení imunitní odpovědi podle parametrů titrů protilátek anti-Spike typu IgG, titrů sérových neutralizačních protilátek anti-SARS-CoV-2 a zvýšení podílu T lymfocytů produkujících interferon gama u subjektů, kteří jsou původně randomizováni k placebu a následně dostali intramuskulární posilovací dávku vakcínou COVID-19 ChAdOx-1-S[rekombinantní]).

Hypotéza klinické studie:

Intramuskulární nebo intranazální podání vakcíny AVX/COVID-12 v dávce 108,0 EID50 %/dávku u subjektů s předchozí imunitou vůči SARS-CoV-2 (navozené očkováním) vede ke zvýšení celkových titrů protilátek v séru typu IgG proti Spike a zvyšuje titry neutralizačních anti-SARS-CoV-2 protilátek a navíc způsobuje zvýšení podílu T lymfocytů produkujících interferon gama v reakci na stimulaci Spike proteinem nebo peptidy odvozenými od Spikeho proteinu, když tyto parametry se analyzují 14 dní po podání.

Odůvodnění použití produktu v klinickém výzkumu:

Neklinické studie a klinická studie fáze I prokázaly bezpečnost vakcíny AVX/COVID-12 při intramuskulární i intranazální aplikaci. Signály imunogenicity na zvířecích modelech jsou jasné. Hodnocení imunitní odpovědi u zdravých dobrovolníků během klinické studie fáze I po podání vakcíny buď intramuskulárně nebo intranazálně prokázalo imunogenicitu vakcíny, což ospravedlňuje pokrok programu vývoje vakcíny.

Design klinické studie:

Kombinovaná s jednoduše zaslepenou fází nízké bezpečnosti, po níž následuje dvojitě zaslepená randomizace, placebem kontrolovaná, intramuskulární nebo intranazální studie fáze II s jednou dávkou u subjektů s prokázanou předchozí imunitou vůči SARS-CoV-2, po níž následuje posilovací odpověď fáze hodnocení s intramuskulární dávkou vakcíny COVID-19 (ChAdOx-1-S[rekombinantní]) u subjektů původně randomizovaných do ramene s placebem. .

Popis jednoduše zaslepených bezpečnostních fází a dvojitě zaslepené randomizační fáze kontrolované placebem a fáze hodnocení odpovědi na přeočkování vakcínou COVID-10 (ChAdOx-1-S[rekombinantní]):

Pro každé rameno studie (intramuskulární nebo intranazální):

A) Bezpečnostní fáze sestává z jednoduše zaslepeného přiřazení (zaslepený subjekt) do ramene, které dostává vakcínu AVX/COVID-12, prvním třem subjektům každé specifické vakcíny, kteří jsou zařazeni do studie v každém rameni, intramuskulární a intranazální , nezávisle. První tři subjekty v každém rameni budou podrobeny přísnému bezpečnostnímu sledování během 7 dnů po podání vakcíny. Bezpečnostní informace shromážděné během těchto sedmi dnů vyhodnotí nezávislá bezpečnostní komise, která rozhodne, zda je nutné zastavit studii konkrétní vakcíny z bezpečnostních důvodů nebo zda je možné pokračovat v náboru subjektů odpovídajících vakcína hodnocena.

B) Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná fáze začne, když bezpečnostní komise po vyhodnocení informací sentinelové skupiny prvních tří subjektů (podle vakcíny a specifickou cestou podání) dá povolení pokračovat s náborem. Od tohoto okamžiku budou jedinci s odpovídající vakcinační anamnézou randomizováni tak, aby dostávali placebo nebo vakcínu AVX/COVID-12 v jednom ze dvou aplikačních ramen (intramuskulární nebo intranazální) tak, aby celkový počet rekrutovaných subjektů studie pro tuto vakcínu jsou distribuovány co nejblíže k 1:1 vakcína: placebo a v rovnováze mezi intramuskulární a intranazální větví.

C) Specifické úvahy o náboru (viz také výpočet velikosti vzorku níže): Aby bylo možné provést průzkumné analýzy pro každou cestu, která má být testována, podle skupiny technologie vakcíny nebo podle vakcíny, hlavní cíle (nikoli absolutní) budou pro nábor 66 subjekty s historií očkování adenovirovými technologiemi, 66 subjektů s technologiemi mRNA a 66 subjektů s technologiemi inaktivovaných virů.

D) Na konci období studie nezbytného pro splnění primárního kritéria účinnosti studie (14 dní po podání vakcíny AVX/COVID-12 nebo placeba) budou subjekty, které dostaly placebo, maskovány. Tito jedinci dostanou další dávku vakcíny COVID-19 (ChAdOx-1-S[rekombinantní]) intramuskulárně a parametry imunitní odpovědi budou přehodnoceny stejným způsobem jako během dvojitě zaslepené fáze studie. Od tohoto okamžiku budou všechna sledování pokračovat jako u ramene, které původně dostalo vakcínu AVX/COVID-12.