Skeletspieren bij PASC- en ME/cvs-patiënten (MUSCLE-PASC)

1. INLEIDING EN MOTIVERING Postacute gevolgen van SARS-CoV-2-infectie (PASC) en Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) zijn ernstig invaliderende ziekten die voornamelijk worden gekenmerkt door chronische vermoeidheid, post-exertionele malaise (PEM) en cognitieve stoornissen met autonome, neuro-endocriene, immunologische en cognitieve betrokkenheid (Davis et al. 2021; Deumer et al. 2021; Soares et al. 2022). De klinische presentatie van beide ziekten is opvallend overlappend. Met name skeletspiergerelateerde klachten, zoals extreme vermoeidheid, spierzwakte en spierpijn, zijn symptomen die de levenskwaliteit van de patiënt enorm verminderen en overlappen in beide patiëntengroepen. Het belangrijkste symptoom, PEM, onderscheidt PASC en ME/cvs van andere vaker voorkomende vermoeidheidsaandoeningen en wordt gekenmerkt door verergering of terugval van symptomen (waaronder slaapstoornissen, cognitieve stoornissen en extreme skeletspiervermoeidheid) na fysieke activiteit, die dagen of weken kan aanhouden (Davis et al. 2021; Soares et al. 2022; Stussman et al. 2020). We hebben onlangs de skeletspierveranderingen beoordeeld bij zowel acute SARS-CoV-2-infectie als patiënten met Long COVID, en concludeerden dat post-exertionele malaise bij patiënten met Long COVID niet kan worden verklaard door de huidige kennis over skeletspierstructuur en -functie (Soares et al. 2022).

   Een mogelijke aanwijzing voor het begrip van PEM in de pathofysiologie van Long COVID en ME/cvs wordt geleverd door de waarneming dat de meeste gevallen een infectieus begin lijken te hebben (Choutka et al. 2022; Magnus et al. 2015; Tsai et al. 2014). Na een SARS-CoV-2-infectie vertoont 10-30% van de patiënten een postinfectieus vermoeidheidssyndroom, genaamd Long COVID of post-COVID-aandoening (Ballering et al. 2022). PEM is het kenmerkende symptoom van long-COVID en ME/cvs en een criterium voor CCC-, ICCC- en IOM-casusdefinities. Er is weinig bekend over de onderliggende pathofysiologie van skeletspierafwijkingen, waaronder PEM. Er zijn geen behandelingsmogelijkheden, behalve het advies aan patiënten om te bewegen of te bewegen onder een (onbekende) drempel.

   Vanwege de heterogeniteit van patiënten kunnen deze spiergerelateerde symptomen enorm variëren en zijn ze waarschijnlijk multifactorieel van aard. Hoewel de langetermijngevolgen van ziekenhuisopname bekend zijn, suggereert de wijdverbreide incidentie van spiergerelateerde symptomen dat skeletspieraanpassingen die worden waargenomen bij niet-gehospitaliseerde patiënten met PASC en ME/cvs, zich onderscheiden van die bij myopathie met kritieke ziekte.

   De spierzwakte kan variëren van mild tot ernstig, en dergelijke symptomen kunnen aanhouden lang nadat de virale infectie is verdwenen. De hoge prevalentie van skeletspiergerelateerde symptomen duidt op structurele en functionele veranderingen in skeletspieren bij patiënten met PASC en ME/cvs (Kerkhoff et al. 2022; McGregor et al. 2019; Noor et al. 2021). In deze studie willen we veranderingen in de structuur en functie van de intracellulaire skeletspier en de immuunrespons bestuderen die zullen helpen verklaren waarom patiënten met PASC en ME/cvs last hebben van post-exertionele vermoeidheid.

2. DOELSTELLINGEN

   Om inzicht te krijgen in de vraag of skeletspieraanpassingen post-exertionele vermoeidheidsmalaise kunnen verklaren bij patiënten met PASC en ME/cvs, zal de huidige studie zich richten op de volgende doelstellingen:

   Primaire doelen:

   • Het bepalen van markers voor skeletspierstructuur en -functie (zoals mitochondriale ultrastructuur en functie, virale infiltratie, metabolietconcentraties, myokinesecretie), de immuunrespons en circulerende myokines (spierafgeleide moleculen), bij niet-gehospitaliseerde patiënten met PASC, ME /CVS en gezonde controles.

   Secundaire doelstellingen:

   • Elk van de bovenstaande variabelen zowel vóór als na inductie van post-exertionele malaise bepalen, en de relaties beoordelen tussen de metingen verkregen uit spierbiopten en parameters van inspanningstolerantie.

3. ONDERZOEKSOPZET 3.1. Algemeen. Case-control studie met beoordelingen voor en na inductie van post-exertionele malaise. 26 PASC-patiënten, 20 ME/cvs-patiënten en 30 gematchte gezonde controles die hersteld zijn van een SARS-COV-2-infectie zullen worden gerekruteerd voor de studie. Deelnemers moeten het laboratorium bezoeken voor in totaal 5 experimentele sessies, met een totale duur van ongeveer 8 uur. Binnen een tijdsbestek van 2 weken zullen vier metingen plaatsvinden. Op dag 10 vullen patiënten een digitale vragenlijst in. Het laatste tijdstip is 1 jaar na aanvang van de studie. Zie figuur 1 voor een overzicht van de onderzoeksopzet.

26 deelnemers met PASC en 20 patiënten met ME/cvs (gelijke verdeling tussen geslachten) in de leeftijd van 18-65 jaar zullen worden aangeworven voor de studie. 30 gezonde deelnemers die qua leeftijd qua BMI en bij voorkeur fysieke activiteitsniveaus overeenkomen, zullen als controlegroep worden opgenomen

Deelnemers moeten het laboratorium op 4 verschillende gelegenheden bezoeken gedurende een periode van 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan en na een maximale inspanningstest. Een jaar (± drie maanden) hebben we één extra bezoek nodig. Na het eerste bezoek wordt de deelnemers gevraagd om de data voor de volgende bezoeken in de komende 2 weken face-to-face in het laboratorium te bevestigen. Deelnemers krijgen de instructie om geen alcohol te consumeren of zware inspanningen te leveren binnen de 24 uur voorafgaand aan elke inspanningstest, en zich te onthouden van cafeïneconsumptie gedurende ten minste 3 uur.

4. ONDERZOEKSBEVOLKING

4.1 Populatie 26 niet-gehospitaliseerde deelnemers met gediagnosticeerde PASC, 20 ME/cvs-patiënten en 30 gezonde deelnemers van gelijk geslacht, leeftijd, BMI en bij voorkeur huidige niveaus van fysieke activiteit in de leeftijd van 18-65 jaar oud zullen gerekruteerd worden voor de studie. Alle deelnemers met PASC zullen worden geworven vanuit de polikliniek van het Amsterdam UMC, ME/cvs-patiënten zullen worden geworven via ME/cvs-specialisten in Nederland, terwijl gezonde controles zullen worden geworven via specifieke sociale mediagroepen, via persoonlijke netwerken en/of affiches. Alle testen worden uitgevoerd bij de Faculteit der Gedrags- en Bewegingswetenschappen, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam onder directe supervisie van BA of MvV vanuit het Amsterdam UMC. Daarom moeten deelnemers momenteel woonachtig zijn in of bereid zijn te reizen naar Amsterdam.